人工智能系统预测可以结合或抑制靶标的蛋白质片段

所有的生物功能都取决于不同蛋白质如何相互作用。蛋白质相互作用促进了从转录DNA和控制细胞分裂到复杂生物体中更高级功能的一切

然而，关于这些功能是如何在分子水平上协调的，以及蛋白质是如何相互作用的——无论是与其他蛋白质还是与自身的拷贝

最近的研究结果表明，小蛋白质片段具有很大的功能潜力。尽管它们是不完整的片段，但短片段的氨基酸仍然可以与靶蛋白的界面结合，重现天然相互作用。通过这个过程，它们可以改变该蛋白质的功能或破坏其与其他蛋白质的相互作用

因此，蛋白质片段可以增强蛋白质相互作用和细胞过程的基础研究，并可能具有治疗应用

最近发表在《美国国家科学院院刊》上，麻省理工学院生物学系开发的一种新方法基于现有的人工智能模型，通过计算预测可以结合并抑制大肠杆菌全长蛋白质的蛋白质片段。理论上，这种工具可以导致针对任何蛋白质的基因编码抑制剂

这项工作是在生物学副教授、霍华德休斯医学研究所研究员Gene Wei Li的实验室与Jay A.Stein（1968）生物学教授、生物工程教授和系主任Amy Keating的实验室合作完成的

利用机器学习

这个名为FragFold的程序利用了AlphaFold，这是一种人工智能模型，由于其预测蛋白质折叠和蛋白质相互作用的能力，近年来在生物学方面取得了惊人的进步

该项目的目标是预测片段抑制剂，这是AlphaFold的一个新应用。该项目的研究人员通过实验证实，即使研究人员之前没有关于这些相互作用机制的结构数据，FragFold对结合或抑制的预测也有一半以上是准确的

“我们的结果表明，这是一种寻找可能抑制蛋白质功能的结合模式的通用方法，包括针对新的蛋白质靶标，你可以将这些预测作为进一步实验的起点，”李实验室的博士后、共同第一作者和通讯作者Andrew Savinov说。“我们真的可以将其应用于没有已知功能、没有已知相互作用、甚至没有已知结构的蛋白质，我们可以对我们正在开发的这些模型给予一些信任。”

一个例子是FtsZ，一种对细胞分裂至关重要的蛋白质。它得到了很好的研究，但包含一个内在无序的区域，因此，研究起来尤其具有挑战性。无序的蛋白质是动态的，它们的功能相互作用很可能是短暂的——发生的时间如此之短，以至于目前的结构生物学工具无法捕捉到单一的结构或相互作用

研究人员利用FragFold探索FtsZ片段的活性，包括内在无序区域的片段，以鉴定与各种蛋白质的几种新的结合相互作用。这一理解的飞跃证实并扩展了之前测量FtsZ生物活性的实验

这一进展具有重要意义，部分原因是它是在没有解决无序区域结构的情况下取得的，也因为它展示了FragFold的潜在力量

Keating说：“这是AlphaFold如何从根本上改变我们研究分子和细胞生物学的一个例子。”。“人工智能方法的创造性应用，例如我们在FragFold上的工作，开辟了意想不到的功能和新的研究方向。”

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研究人员通过计算每种蛋白质的片段，然后模拟这些片段如何与他们认为相关的相互作用伙伴结合，从而完成了这些预测

他们将整个序列的预测结合图与活细胞中这些相同片段的影响进行了比较，这些片段是通过高通量实验测量确定的，其中数百万个细胞各自产生一种蛋白质片段

AlphaFold使用协同进化信息来预测折叠，并且通常在每次预测运行中使用称为多序列比对（MSA）的方法来评估蛋白质的进化历史。MSA至关重要，但却是大规模预测的瓶颈——它们可能需要大量的时间和计算能力

对于FragFold，研究人员只预先计算了一次全长蛋白质的MSA，并使用该结果来指导对该全长蛋白质每个片段的预测

Savinov与Keating Lab校友Sebastian Swanson博士一起预测了除FtsZ之外的多种蛋白质的抑制性片段。在他们探索的相互作用中，脂多糖转运蛋白LptF和LptG之间存在复杂的相互作用。LptG的一个蛋白质片段抑制了这种相互作用，可能破坏了脂多糖的递送，脂多糖是大肠杆菌外细胞膜的关键成分，对细胞健康至关重要

Savinov说：“令人惊讶的是，我们可以如此准确地预测结合，事实上，我们经常预测与抑制相对应的结合。”。“对于我们研究过的每种蛋白质，我们都能找到抑制剂。”

研究人员最初将蛋白质片段作为抑制剂，因为片段是否可以阻断细胞中的基本功能是一个相对简单的系统测量结果。展望未来，Savinov还对探索抑制之外的片段功能感兴趣，例如可以稳定它们结合的蛋白质、增强或改变其功能或触发蛋白质降解的片段

设计，原则上

这项研究是系统理解细胞设计原理的起点，以及深度学习模型可以利用哪些元素进行准确预测

Savinov说：“我们正在朝着一个更广泛、更深远的目标迈进。”。“既然我们可以预测它们，我们能否利用我们从预测和实验中获得的数据来提取突出特征，以找出AlphaFold实际上了解了什么是好的抑制剂？”Savinov及其合作者还进一步研究了蛋白质片段是如何结合的，探索了其他蛋白质相互作用并突变了特定残基，以了解这些相互作用如何改变片段与其靶标的相互作用

通过实验检查细胞内数千个突变片段的行为，一种称为深度突变扫描的方法揭示了负责抑制的关键氨基酸。在某些情况下，突变片段甚至比它们的天然全长序列更有效

Swanson说：“与以前的方法不同，我们不仅限于识别实验结构数据中的片段。”。“这项工作的核心优势在于高通量实验抑制数据和预测的结构模型之间的相互作用：实验数据引导我们找到特别有趣的片段，而FragFold预测的结构模式为片段如何在分子水平上发挥作用提供了一个具体的、可测试的假设。”Savinov对这种方法的未来及其无数应用感到兴奋

“通过创建紧凑的、基因可编码的结合剂，FragFold为操纵蛋白质功能开辟了广泛的可能性，”李表示赞同。“我们可以想象提供功能化的片段，这些片段可以修饰天然蛋白质，改变它们的亚细胞定位，甚至对它们进行重新编程，为研究细胞生物学和治疗疾病创造新的工具。”