致命的霉菌株极有可能对新药产生耐药性

科学家们已经确定了世界上最危险的真菌病原体之一的菌株，这些菌株已经对我们最有效的抗真菌药物产生了耐药性，而这些药物对开发中迫切需要的新疗法产生耐药性的可能性也高出五倍

这项研究由曼彻斯特大学的两名研究人员领导，发表在《自然通讯》上，极大地加深了我们对烟曲霉如何迅速产生耐药性的理解

这种霉菌存在于土壤、堆肥和腐烂的植被中，对包括免疫系统较弱和呼吸系统问题在内的一系列健康状况的人来说可能是致命的

全世界每年有数百万人感染侵袭性和慢性曲霉病，死亡率在30%至90%之间

只有三类抗真菌药物可用于治疗疾病，只有一类唑类药物适合长期口服

由于农业中使用了一类被称为DMIs的杀菌剂，对唑类的耐药性正在蔓延。耐药性会使侵袭性曲霉病的死亡风险增加一倍

根据这项研究，对唑类药物耐药的菌株对目前临床试验中的新疗法产生耐药性的可能性是其他菌株的五倍多

这项研究是在该团队之前的研究之后进行的，该研究表明，一种名为ipflufenoquin的农业杀菌剂——目前正在世界各地的当局考虑中——可能会对目前正在试验治疗烟曲霉感染的新药olorofim产生毁灭性的影响

F2G有限公司是曼彻斯特大学的一家分拆公司，在20年的时间里投资了超过2.5亿英镑开发olorofim，该公司正在进行后期临床试验，并计划在未来几年内进行临床部署

因为olorofim对唑类耐药感染有效，它可以挽救许多受影响患者的生命。然而，ipflufenoquin可能会严重影响新药，因为它具有相同的生物靶点，并以与olorofim相同的方式杀死真菌

合著者、曼彻斯特大学的Michael Bottery博士说：“我们的发现，加上我们之前关于农用化学品对抗真菌耐药性影响的研究，突显了迫切需要创新策略来应对日益增长的抗真菌耐药性对公共卫生的威胁。

”烟曲霉会产生数十亿个孢子。即使突变率略有上升，也意味着极有可能出现抗性突变体。“

通过将来自基因不同的烟曲霉天然菌株的数十亿个孢子暴露在一系列药物中，他们在实验室中加速了进化，以预测耐药性进化的可能性。

他们发现，进化更快的菌株也是已经对唑类药物产生耐药性的菌株。这些菌株在控制真菌修复突变DNA的系统（称为错配修复系统）的基因中发生了遗传变化。

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通过在实验室中使用CRISPR-Cas9复制这些变体，他们能够将错配修复系统的变化与烟曲霉对新药产生耐药性的能力直接联系起来。曼彻斯特大学的Michael Bromley说：“烟曲霉的特定菌株对唑类药物有抗药性，唑类药物是慢性曲霉病唯一有效的长期治疗方法。”但这些菌株也因其DNA错配修复系统的变化而具有较高的突变率，该真菌系统修复其DNA中的错误

“这意味着已经对我们的一线治疗产生耐药性的分离株对新药的耐药性可能比耐药分离株快五倍，可能导致对所有抗真菌药物产生耐药性的菌株。”