科学家们创造了一种设计能够结合和感知一系列小分子的蛋白质的方法

从生长激素到癌症药物，小分子对我们的健康起着至关重要的作用。监测它们对于保持我们的健康至关重要；例如，它使医生能够计算剂量，并使患者能够在家中监测他们的医疗状况

监测小分子取决于感知它们的位置和浓度。虽然科学家们已经开发出传感器来检测一些小分子，但这些传感器主要用于研究和药物发现，只能检测到具有特定性质的有限范围的分子

迫切需要能够检测和发出不同形状、大小、柔韧性和极性的各种小分子存在的传感器

利用人工智能（AI），华盛顿大学诺贝尔奖获得者大卫·贝克领导的一个科学家团队创建了一种计算方法，用于生成能够高效结合和发出各种小分子信号的蛋白质。贝克因计算蛋白质设计获得2024年诺贝尔化学奖

这项研究发表在《科学》杂志上，部分在高级光子源（APS）进行，体现了这种方法。APS是美国能源部阿贡国家实验室的美国能源部科学办公室用户设施

传感器设计问题

为小分子创建蛋白质传感器非常困难。蛋白质必须首先与小分子结合，然后发出其存在的信号

该团队通过模块化设计策略解决了这两个问题。它们的AI生成的蛋白质由围绕中央腔的相同重复亚基组成。空腔中有一个小分子结合的口袋

这些子单元是模块化的，很容易拆卸。通过这种方式，小分子结合蛋白可以像乐高积木一样处理，并与成熟的信号蛋白（如分裂的绿色荧光蛋白或GFP）连接，以制造一个完整的传感蛋白装置

当小分子在口袋中结合时，亚基会重新组装，导致信号模块发送小分子存在的信号

第一步：结合

研究小组选择了多种配体（与蛋白质受体结合以在细胞间发送信号的分子），包括胆酸，一种肝病的生物标志物；甲氨蝶呤，一种癌症药物，需要定期监测；甲状腺素，一种指示甲状腺疾病的人类激素；以及环肽

科学家们构建了一种基于AlphaFold2（一种蛋白质结构预测器，其开发人员John Jumper和Demis Hassabis与Baker共同获得了诺贝尔化学奖）和其他机器学习蛋白质设计算法的机器学习算法，以生成数千种蛋白质来结合小分子

经过计算设计后，该团队在实验室中测试了设计的蛋白质，并确定了特定配体的结合物，遵循计算设计并使用机器学习方法为实验测试选择最佳设计

为了确认其设计方法的准确性，Baker团队求助于APS。他们使用超亮X射线束收集结合蛋白的原子结构数据。利用APS的东北协作访问团队（NE-CAT）24-ID光束线，该团队确定了由其中一种设计的蛋白质形成的晶体结构

“预测算法是很好的工具，但如果不验证结构，就没有证据表明预测与现实相符，”康奈尔大学的Kay Perry说，他是NE-CAT的科学家。“X射线晶体学仍然是确认这一点的最佳方法之一，在这种情况下，该团队能够做到这一点。”

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第二步：信号传导

下一个挑战是将结合蛋白转化为信号蛋白。科学家们利用它们的模块化创建了两种不同类型的信号事件

该团队从粘合剂中构建了配体诱导的二聚化蛋白。这项研究的第一作者Linna An说，这项技术可以用于许多与健康相关的应用，例如调节癌症疗法中药物的释放

在另一种类型的信号事件中，科学家们将结合蛋白融合到一个新设计的纳米孔中，这种蛋白质创建了一个允许离子流动的通道。融合单元的构造方式是，当一个小分子堵塞结合袋时，整个纳米孔都会被堵塞，从而防止离子流动和电流损失。电流的损失表明小分子的存在

目前商业上可用于检测本研究中使用的四种靶分子中的三种——胆酸、甲氨蝶呤和甲状腺素——的测试无法区分单个分子与变体，也无法区分结合形式与游离形式

创造更高的亲和力和更特异的结合剂将使肝病、某些癌症和甲状腺疾病的快速家庭检测成为可能

在生物医学以外的应用中，Baker团队的一些成员正在开发能够感知微塑料和环境毒素的蛋白质

但它不必止步于此。想象力和创造力产生了以前从未存在过的工程蛋白质的愿景。将同样的想象力应用于更广阔的世界，可能会产生有待发现的传感解决方案 More information: Linna An et al, Binding and sensing diverse small molecules using shape-complementary pseudocycles, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adn3780

Journal information: Science