葡萄糖的双重生命：研究揭示了它作为组织再生主调节器的惊人作用

糖葡萄糖是几乎所有活细胞的主要能量来源，斯坦福大学医学院的一项研究表明，糖葡萄糖也是组织分化的主要调节因子，组织分化是干细胞产生构成身体所有组织的特化细胞的过程

它不是通过分解或分解来释放其化学键中螯合的能量，而是通过以完整的形式与控制基因组中哪些基因何时转化为蛋白质的蛋白质结合

葡萄糖秘密双重生命的发现令人惊讶，研究人员在发表研究结果之前花了几年时间证实了他们的发现

皮肤科主任Paul Khavari博士说：“起初我们只是不相信。”。“但广泛的后续实验结果是明确的：葡萄糖与整个细胞中的数百种蛋白质相互作用，并调节其功能以促进分化。”

了解葡萄糖的这一新作用对治疗血糖水平升高的糖尿病和通常主要由未分化细胞组成的癌症具有重要意义

Khavari是医学院皮肤病学Carl J.Herzog教授，也是斯坦福癌症研究所的成员，他是这项研究的高级作者，该研究发表在《细胞干细胞》的网上。研究科学家Vanessa Lopez-Pajares博士是该研究的主要作者

一个偶然的发现

当Khavari和Lopez-Pajares开始寻找驱动细胞分化的分子时，他们的十字准星中没有葡萄糖

将一种称为质谱的技术与高通量筛选方法相结合，他们研究了人类皮肤干细胞中数千种生物分子的兴衰，因为这些细胞分化为成熟的角质形成细胞——我们皮肤最外层的主要细胞类型。他们推断，在分化过程中丰度显著增加的分子可能在这种转变中发挥作用

研究人员确定了193种可疑分子，其中许多以前与分化有关。但第二高的分子是一个惊喜

“当我们看到葡萄糖排在首位时，我们惊呆了，”Khavari说

“我们原本预计葡萄糖水平在分化过程中会降低，因为细胞开始分裂的速度较慢，它们的能量需求也较低。它们正在走向衰老和死亡。然而，当细胞从表皮干细胞转移到分化的角质形成细胞时，细胞中的葡萄糖水平会显著增加。”

当研究人员测量细胞对荧光或放射性葡萄糖类似物的摄取以及细胞内生物传感器的反应时，这种意想不到的葡萄糖增加得到了证实，这些传感器在生物相关浓度的葡萄糖存在下会发出绿色或红色的光。随着分化的进行，细胞的发光更加强烈

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对其他人类细胞类型的进一步研究，包括发育中的脂肪、骨和白细胞，以及经过基因工程改造以表达荧光葡萄糖传感器的小鼠，都显示出类似的模式

Khavari说：“在我们研究的每个组织中，葡萄糖水平随着细胞的分化而增加。”。“葡萄糖似乎在全身组织分化中起着全局作用。”

其他实验表明，细胞内葡萄糖的增加是由于葡萄糖输入的增加和葡萄糖输出的减少。他们还证实，葡萄糖水平的变化并没有伴随着葡萄糖分解为代谢副产物的增加

出于好奇，研究人员开始直接研究在各种条件下改变葡萄糖水平对角质形成细胞分化的影响

他们发现，当葡萄糖水平低于正常水平时，人类皮肤类器官（在液体中生长的工程皮肤组织，模仿天然皮肤的细胞组成和组织）无法正常分化

仔细观察发现，细胞中3000多个基因的表达受到低血糖水平的影响；这些基因中的许多编码已知参与皮肤分化的蛋白质

当类器官皮肤在含有细胞不能代谢的葡萄糖类似物的液体中生长时，类器官皮肤的分化得以恢复，这再次表明对细胞分化的影响与葡萄糖作为能量来源的作用是分开的

“这真的是最大的震惊，”Khavari说，“因为我们一直认为葡萄糖是一种能量来源，没有别的。但这些葡萄糖类似物和普通葡萄糖一样支持分化。”

葡萄糖作用的提示

有迹象表明葡萄糖在幕后起着作用。胚胎干细胞可以分化为体内的每个细胞，但在高水平葡萄糖的存在下生长时会失去这种能力，这可能是因为葡萄糖的增加会刺激细胞分化并失去其“干性”。此外，由于糖尿病导致葡萄糖水平高的人经常会出现伤口愈合和组织再生受损的情况

此外，一些葡萄糖类似物在临床前和临床试验中显示出作为抗癌疗法的前景。尽管它们是为了让癌症细胞缺乏能量而开发的，但这些新发现表明，它们可能会促使未成熟的癌症细胞分化

Lopez-Pajares、Khavari及其同事深入研究后发现，葡萄糖水平升高是由于一种将葡萄糖从细胞外部运输到内部的蛋白质的产生增加

一旦进入体内，葡萄糖就会与数百种蛋白质结合，包括一种名为IRF6的蛋白质，这些蛋白质会增加许多参与分化的基因的表达。当葡萄糖与IRF6结合时，它会导致蛋白质改变其构象，从而改变其影响基因表达和驱动分化的能力

Khavari说：“我们看到葡萄糖在细胞中起着广播信号的作用，这与驱动许多细胞功能的高度特异性的信号级联形成鲜明对比。”

“当细胞中的葡萄糖水平升高时，它们会在任何地方同时升高。这就像消防站里的火警一样。消防站的每个人都会做出反应。”

研究人员希望更多地了解葡萄糖在患病和健康细胞中的作用

Khavari说：“这一发现是研究影响数亿人的葡萄糖水平失调的跳板。”

“但它在癌症的发展中也可能很重要，因为癌症是一种分化失败的疾病。这是一个全新的、不断发展的领域。人们认为像葡萄糖这样的小生物分子在细胞中相当被动。

”这是密切关注这些分子可能发挥的其他作用的另一个证据。p