超级计算机模拟微管动力学，为神经退行性疾病提供新的见解

每天，一个成年人平均损失500亿到700亿个细胞，这些细胞仅因自然原因死亡。新细胞通过复杂的细胞分裂过程取代失去的细胞，这依赖于科学家所谓的分子机器将化学物质运输到需要的地方，以进行维持我们生命的反应

称为微管（MT）的长聚合物在细胞分裂和化学运输中起着关键作用，为分子机器铺平了道路，并推动细胞核分裂。微管是由称为微管蛋白的蛋白质构建块组成的动态结构聚合物，在其末端添加和丢失片段

芝加哥大学和犹他大学的科学家通过超级计算机模拟揭示了微管尖端发生的新行为，微管尖端是微管生长或收缩的位置。这项关于微管稳定性的基础研究有助于更好地了解阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病，并有助于癌症药物的设计

芝加哥大学Haig p.Papazian杰出服务化学教授Gregory Voth说：“微管的一个巨大谜团是它们尖端发生了什么。”

Voth与人合著的研究发表在《生物物理杂志》（2025年1月）上，该研究调查了通过核苷鸟苷-5'-三磷酸（GTP）水解为微管尖端发生的鸟苷二磷酸（GDP）的化学转化。GTP在微管尖端转化为GDP加速了它们的聚合和解聚，统称为MT“动态不稳定性”，这有助于其生长或分解

Voth解释说：“过去人们认为，只有在微管将GTP化学转化为GDP之后，尖端才会像公羊的角一样张开。”。“但现在情况并非如此。这真的改变了局面。尖端总是或多或少地展开。具有挑战性的问题是，在MT尖端用GTP或GDP展开是否存在差异，超级计算机模拟能够帮助揭示这一点。”

更重要的是，Voth和同事们能够在模拟中实现两倍的计算速度。这一壮举生成了所有原子分子动力学数据，并将其输入到机器学习方法中，该方法可以将模拟一直进行到MT尖端的松弛状态，在2100万至3800万个原子的系统中进化5.875微秒。他们的研究结果揭示了MT尖端结构的关键但微妙的差异，这取决于它们是与GTP还是GDP结合

Voth报告称，使用5600万个Frontera中央处理单元（CPU）核心小时来生成4微秒的全原子分子动力学（AA MD）模拟，这对于如此大的系统来说是前所未有的轨迹长度

该团队的“无方程”多尺度模拟方法结合了机器学习，将模拟扩展到5.875微秒，仅在AA MD上就节省了1500万个CPU小时，并访问了目前仅在AA MDs中无法看到的动态行为

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Voth说：“没有Frontera，我们不可能做到这一点。”。“来自Frontera的大数据为机器学习算法提供了支持，该算法将其范围扩展到AA MD所能做的范围之外。它们协同工作以实现规模。”Voth将这些MT技巧方法与之前在Frontera上完成的HIV-1衣壳建模工作进行了对比，该工作采用粗粒度模型方法来显示致命病毒如何进入细胞核。粗粒度模型简化了分辨率尺度，如果做得好，它们保留了难以处理的计算机模拟的所有关键物理特性

与HIV-1的粗粒度研究一样，Voth的团队使用冷冻电子断层扫描中最先进的微管图像作为快照，阐明了GDP和GTP结合微管之间的关键结构差异和构象变化

Voth说：“超级计算机为利用机器学习发现细胞中至关重要的蛋白质集合的新行为提供了必要和准确的数据。”。“这是一个美丽的故事。从基本的‘大铁’Frontera模拟开始，然后扩大规模。最后，我们发现了与活细胞相关的新行为。”

研究作者是芝加哥大学的吴江波、西瓦·达塞蒂、丹尼尔·贝克特、王一航、薛伟志、安德鲁·L·弗格森和格雷戈里·a·沃斯；犹他大学的Tomasz Skora和Tamara C.Bidone More information: Jiangbo Wu et al, Data-driven equation-free dynamics applied to many-protein complexes: The microtubule tip relaxation, Biophysical Journal (2025). DOI: 10.1016/j.bpj.2025.01.009

Journal information: Biophysical Journal