The development and spread of antibiotic resistance represents one of the greatest threats to global health. To overcome these resistances, drugs with novel modes of action are urgently needed.
抗生素耐药性的发展和传播是对全球健康的最大威胁之一。为了克服这些耐药性，迫切需要具有新作用方式的药物
萨尔州亥姆霍兹药物研究所（HIPS）的研究人员现在发现了一类有前景的天然产物——氯酮的作用方式。这些分子同时靶向细菌细胞膜和细菌产生蛋白质的能力，使其能够突破耐药性。该团队在《细胞化学生物学》上发表了他们的发现
抗生素的使用频率越高，病原体就越快进化出逃避其影响的机制。这导致了常见抗生素不再有效的耐药病原体。为了确保未来细菌感染的有效治疗仍然可用，针对与目前批准的药物不同的细菌结构的抗生素是必不可少的
2008年，HIPS研究人员在土壤细菌Sorangium cellulosum中发现了一种这样的候选者：氯酮的天然产物类别。这些化合物对医院病原体金黄色葡萄球菌和屎肠球菌以及疟疾病原体恶性疟原虫表现出很强的活性，并通过一种以前未知的机制起作用
在这项新发表的研究中，Jennifer Herrmann博士和Rolf Müller教授领导的研究人员发现了氯酮的新作用方式。他们证明，与大多数抗生素不同，氯酮以联合方法攻击细菌病原体。一方面，它们与膜脂结合，破坏细菌膜的稳定。此外，它们还能抑制参与细胞壁和蛋白质合成的两种酶
第一作者Felix Deschner博士是Müller“微生物天然产物”部门的博士后，他准确地解释了氯酮是如何发挥作用的。“当氯酮与细胞膜结合时，钾离子会不受控制地泄漏到细胞外。这会使细胞的内部环境失去平衡——膜的电势变化，渗透压迅速下降，基本的细胞过程被破坏。”
结合磷酸酶YbjG和甲硫氨酸氨基肽酶MetAP的抑制，细菌细胞的功能受到严重损害，最终导致细胞死亡
Deschner说：“最初，我们进行了有前景的疗效研究，但目标结构和确切的作用方式尚不清楚。”。为了解决这些问题，研究人员进行了广泛的实验，并创建了分子的“轮廓” Deschner解释说：“通过这种方式，我们发现氯酮直接与脂质结合，从而影响膜电位。这是出乎意料的，因为它代表了一种很少观察到的抗生素机制。”膜电位的改变会立即产生活性，这也解释了氯酮的快速杀菌作用。它们与膜脂质的直接相互作用也使细菌更难对氯酮产生耐药性。如果一种抗生素靶向一种特定的酶，细菌可以产生更多的酶，或者在结构上改变它来保护自己
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这些选项不适用于脂质。只有通过控制细胞膜组成的脂质外排系统的突变，才能鉴定出更具耐药性的细菌菌株。了解抗生素的耐药机制对于制定对抗抗生素的策略至关重要，例如通过联合疗法或化合物的结构修饰
Herrmann说：“我们的研究结果表明，氯酮追求一种全新的作用模式，同时靶向细菌细胞中的多个关键结构。”。“这使他们成为对抗多重耐药病原体的潜在游戏规则改变者，并为系统地寻找具有类似机制的其他药物开辟了机会。”研究人员目前正在努力优化氯酮的疗效和安全性。与此同时，在GO Bio的初始计划下，他们正在将氯酮开发成一种治疗疟疾的药物