模拟参与记忆形成的蛋白质结构

突触处的复杂蛋白质相互作用对于我们大脑中的记忆形成至关重要，但这些过程背后的机制仍然知之甚少。现在，来自日本的研究人员开发了一种计算模型，揭示了对记忆相关蛋白质在突触处形成的独特液滴内部结构的新见解。他们发现，记忆相关蛋白的形状特征对这些结构的形成至关重要，这可以揭示各种神经系统疾病的性质

我们大脑形成和储存记忆的非凡能力长期以来一直让科学家们着迷，但记忆和学习过程背后的大多数微观机制仍然是个谜。最近的研究指出了发生在突触后密度的生化反应的重要性，突触后密度是神经元连接和交流的特殊区域。脑细胞之间的这些微小连接现在被认为是蛋白质需要以特定方式组织以促进学习和记忆形成的关键部位

更具体地说，2021年的一项研究表明，记忆相关蛋白可以在突触后密度下结合在一起形成液滴状结构。让这些结构特别有趣的是它们独特的“液滴内液滴”组织，科学家认为这可能是我们大脑如何创造持久记忆的基础。然而，准确理解这种复杂的蛋白质排列是如何以及为什么形成的，仍然是神经科学领域的一个重大挑战

在此背景下，日本藤田健康大学国际脑科学中心（ICBS）的研究员Vikas Pandey领导的一个研究小组开发了一种创新的计算模型，可以再现这些复杂的蛋白质结构

他们的论文于2025年4月7日在线发表在《细胞报告》上，探讨了多层蛋白质缩合物形成背后的机制。该研究由京都大学医学研究生院药理学系的细川智博博士和林康纪博士以及藤田健康大学ICBS的浦久保英敏博士共同撰写

CaMKII的激活导致PIP的形成，如图S1G所示。来源：Cell Reports（2025）。DOI:10.1016/j.celrep.2025.115504

研究人员重点研究了突触中发现的四种蛋白质，特别关注Ca²⁺/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）——一种在突触后密度中特别丰富的蛋白质。使用计算建模技术，他们模拟了这些蛋白质在各种条件下如何相互作用和组织自己。他们的模型成功地再现了早期实验中观察到的上述“液滴内液滴”结构的形成

通过模拟和对所涉及的物理力和化学相互作用的详细分析，研究小组揭示了一种称为液-液相分离（LLPS）的过程；它涉及蛋白质自发组织成没有膜的冷凝物，有时类似于细胞内的细胞器

至关重要的是，研究人员发现，独特的“液滴内液滴”结构是蛋白质之间竞争性结合的结果，并受到CaMKII形状的显著影响，特别是其高价（结合位点的数量）和短接头长度

CaMKII的这些形状相关特性导致低表面张力和缓慢扩散，使蛋白质缩合物能够长时间保持稳定。这种稳定性能够持续激活突触可塑性所需的下游信号通路，突触可塑性是学习和记忆的细胞基础

Pandey博士说：“我们的研究结果揭示了CaMKII作为突触记忆单元的新结构-功能关系。这是第一项系统和机制的研究，调查了蛋白质调节的多相缩合物的发散结构。”

这些发现可能为更好地理解人类记忆形成的可能机制铺平道路。然而，这项研究的长期影响远远超出了基础神经科学

突触形成缺陷与许多神经和心理健康状况有关，包括精神分裂症、自闭症谱系障碍、唐氏综合征和Rett综合征

“总的来说，这项研究中开发的计算模型可以作为研究这些疾病的重要平台，有可能带来新的诊断工具和治疗方法，”Pandey博士解释道 More information: Vikas Pandey et al, Multiphasic protein condensation governed by shape and valency, Cell Reports (2025). DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115504

Journal information: Cell Reports