疱疹病毒蛋白模拟宿主酶来平衡感染和潜伏期

病毒是由保护性蛋白质外壳内的遗传物质组成的微观病原体。虽然它们携带了生产额外病毒蛋白所需的蓝图，但它们缺乏生产所需的设备。为此，它们劫持宿主细胞并依靠其机器进行增殖。

病毒已经进化出多种策略，帮助它们控制宿主的细胞过程，并使环境有利于它们的生存和复制。一个关键策略是模仿宿主控制重要细胞通路的调节因子。然而，病毒感染极大地改变了宿主的细胞环境。因此，病毒因子的调节机制可能不同于宿主因子的调控机制。

磷酸化——由称为激酶的蛋白质进行的磷酸基团的可逆添加——充当开关，打开和关闭关键的细胞周期相关蛋白质。有趣的是，疱疹病毒中的一些病毒蛋白激酶在结构上是保守的，模仿人细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。

单纯疱疹病毒2型（HSV-2）可引起皮肤和生殖器感染、脑膜炎和新生儿疾病，通常会导致终身感染，其特征是潜伏期和反复爆发。了解HSV-2调节CDK模拟的机制可以帮助开发新的抗病毒疗法和预防性疫苗。

为此，日本东京大学医学科学研究所微生物学和免疫学系分子病毒学系的Yasushi Kawaguchi教授和Naoto Koyanagi助理教授研究了保守疱疹病毒蛋白激酶（CHPKs）磷酸化介导的CDK模拟的机制。川口教授解释说，为了进一步了解他们的工作，“我们证明了UL13，即HSV-2的CHPK，模仿CDK的功能和调节机制。UL13的这种模仿不仅有助于抑制大脑中致命的病毒感染，还有助于病毒的有效复发。我们的发现揭示了病毒为确保其在宿主中的持久性而采用的复杂策略的一部分。”他们的发现发表在2025年4月16日的《美国国家科学院院刊》上。CDK包含两个结构和功能不同的叶：N叶和C叶。N-叶在CDKs和CHPKs中包含一个高度保守的基序，其中特定丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化抑制了其催化活性。

研究人员检查了UL13是否在感染野生型HSV-2、UL13缺陷的HSV-2或HSV-2 UL13-Y162F的细胞中保守基序中的相应酪氨酸残基处磷酸化，其中UL13-Tyr-162被苯丙氨酸取代。

靶向酪氨酸磷酸化UL13的抗体与从野生型感染细胞获得的裂解物反应强烈。相反，来自模拟感染的对照细胞、感染UL13缺陷型HSV-2或HSV-2 UL13-Y162F的细胞的裂解物中没有反应。值得注意的是，感染后24小时的磷酸化比12小时更为明显，这表明UL13的酪氨酸磷酸化发生在HSV-2感染的后期。

此外，突变分析表明，UL13中酪氨酸的磷酸化模拟突变降低了所有UL13底物（被UL13磷酸化的蛋白质）的磷酸化，表明磷酸化下调了其催化活性。在疱疹病毒的其他亚家族中也观察到了类似的影响。

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此外，在活跃的裂解阶段（当新的病毒颗粒释放时），HSV-2 UL13中酪氨酸的磷酸化突变下调了注射HSV-2的小鼠大脑中的病毒复制和致病性。相反，在感染HSV-2的豚鼠中，需要磷酸化UL13酪氨酸残基才能在潜伏期后建立复发性感染。这些发现表明，UL13对CDK的模拟可能在体内调节急性裂解性和潜伏性HSV-2感染。

总的来说，这项研究强调了CDK模拟的一种新的调控机制，这可能有助于疱疹病毒在宿主细胞内共存和扩展，同时在宿主的整个生命周期内平衡宿主的存活和病毒的持久性。川口教授总结道：“深入了解CHPK激酶活性的调控机制可能有助于更好地理解不同疱疹病毒之间的致病性是如何控制的。此外，CDKs和CHPKs保守基序中的相应酪氨酸残基在痘病毒编码的病毒激酶中也是保守的，这表明痘病毒也可能进化出CDK调控模拟。”