Building 'cellular bridges' for spinal cord repair after injury

在小鼠实验中，科学家将一种特定类型的重组蛋白引入脊髓损伤部位——此处被称为周细胞（pericytes）的细胞已大量涌入病变区域。结果显示，一旦暴露于这种蛋白，周细胞会改变形态，抑制某些分子的产生，同时分泌其他分子，形成支持轴突再生的"细胞桥梁"。轴突是神经细胞体传递信息的长而纤细的突起。

研究人员观察到，接受单次生长因子蛋白注射治疗的受伤小鼠出现了轴突再生，并且这些动物的后肢恢复了运动功能。一项涉及人类细胞的实验表明，该结果不仅限于小鼠。

"还有更多值得探索和拓展的内容，但我们对这项研究越深入，就越为这种单一疗法的强大效力及其卓越效果感到震撼，"资深研究作者、俄亥俄州立大学医学院神经科学副教授安德里亚·特德斯基（Andrea Tedeschi）表示。"这一发现超越了脊髓损伤范畴——它对脑损伤、中风以及神经退行性疾病同样具有启示意义。"

研究人员强调，这项研究突显了血管修复对脊髓损伤后神经功能恢复的重要性。

"脊髓损伤的严重性不仅在于它阻断了损伤部位的信息传递，还因为所有血管结构和功能都同时受损，"第一作者、俄亥俄州立大学神经科学助理教授孙文静（Wenjing Sun）解释道。"即使你能重建神经元从一端到另一端的连接，但若未能修复其他崩溃的系统，整体效果仍无法最大化。"

该研究于4月18日发表于《分子治疗》（Molecular Therapy）期刊。

先前有研究表明周细胞会阻碍脊髓损伤恢复，导致部分科学家建议清除病变部位的周细胞以促进修复。但癌症研究指出，当周细胞暴露于名为血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）的蛋白质时——这是肿瘤生成自身血液供应的途径之一——其特性会发生改变。在癌症治疗中，目标是阻断PDGF-BB信号传导。

早期神经科学研究也表明周细胞具有高度"可塑性"，意味着它们对微环境变化（包括PDGF-BB的存在）反应灵敏。特德斯基及其团队看到了利用这种细胞-蛋白质关系来稳定脊髓损伤周围血管系统的潜力。在此过程中，他们发现新生的血管为再生轴突建立了可循的路径。

通过影像学研究，团队首先证实：当脊髓被切断后，周细胞会随时间迁移至损伤区域，但无法促进功能性血管的生长——而这种血管正是支持轴突再生所必需的。

在细胞培养实验中，研究人员铺设了周细胞"地毯"，添加PDGF-BB后，将成年小鼠感觉神经元层置于其上，并评估24小时内轴突生长量。经处理的轴突生长长度接近正常条件下健康轴突的延伸程度。

单独使用PDGF-BB无法产生该效果。实验表明，周细胞与生长因子共同作用能重组纤连蛋白（fibronectin）——一种在组织修复、细胞粘附和运动中起关键作用的多功能黏附糖蛋白。细胞自身也会变形为更细长的结构。

"我们知道这些细胞将浸润并沉积在病变中心。它们形成的这种细长纤维结构能更有效地促进轴突从一端再生至另一端，从而绕过损伤区，"特德斯基解释说。

"为拓展研究结果的临床相关性，我们将小鼠神经元培养在经PDGF-BB处理的人类周细胞上，这足以触发促生长效应。这表明该现象可能具有普适性，不局限于小鼠。"

在动物脊髓损伤实验中，研究人员等待损伤后七天（相当于成年人约九个月的时间），然后在损伤部位单次注射PDGF-BB。损伤四周后的组织分析显示，与受伤对照组相比，PDGF-BB注射引发了显著的轴突再生性生长。

"当我们观察跨越损伤部位的周细胞结构形成时，发现该治疗促进了这些桥梁的生长。几乎所有再生轴突都能借助PDGF-BB给药形成的细胞桥梁成功逃离损伤区域，"孙文静描述道。

对接受PDGF-BB治疗的受伤动物进行电生理学和运动评估发现：损伤部位远端出现感觉活动，且相比对照组小鼠，其下肢控制能力恢复更佳。这些动物对非疼痛刺激的敏感性降低，表明它们未经历脊髓损伤常引发的神经性疼痛。

修复过程中炎症蛋白的分析表明，PDGF-BB给药不仅促进轴突再生，还能减轻炎症。RNA测序显示，脊髓损伤导致周细胞的基因表达下降，但这些细胞保留了核心特性，并未转化为其他细胞类型（例如可能破坏损伤环境的细胞）。

"部分经典周细胞标志物有所减少，但同时获得了重建细胞桥梁和功能性血管的新功能，"孙文静指出。"根据我们数据的整体基因特征，它们仍被归类为周细胞。"

由于特德斯基、孙文静及团队先前已在小鼠实验中证明加巴喷丁（gabapentin）可促进脊髓损伤后神经环路再生，孙文静认为未来有望考虑多管齐下的疗法。

"我们可以将二者结合——用药物调节成年神经元的内在特性，同时通过本研究的方法调节非神经元环境，创造支持神经元生长的细胞互作基质。"她阐述道。

团队计划开展更多工作以确定PDGF-BB给药的最佳时机（前提是周细胞迁移至损伤区需要时间），同时探索理想治疗浓度及潜在的缓释递送系统。

本研究获得美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS）及俄亥俄州立大学慢性脑损伤项目的资助。

其他合著者包括俄亥俄州立大学的艾略特·迪翁（Elliot Dion）、法比奥·拉雷多（Fabio Laredo）、艾莉森·奥科纳克（Allyson Okonak）、杰西·塞佩达（Jesse Sepeda）、埃斯拉·哈卡尔（Esraa Haykal）、周敏（Min Zhou）、海瑟姆·埃尔-霍迪里（Heithem El-Hodiri）、安迪·菲舍尔（Andy Fischer）、彭娟（Juan Peng）、安德鲁·萨斯（Andrew Sas），以及凯斯西储大学的杰瑞·西尔弗（Jerry Silver）。