同一研究团队此前已确定产生激素的基因GDF15是导致妊娠相关恶心和呕吐的主要因素。最新的发现极大地拓展了科学家对妊娠剧吐（HG）背后遗传学的理解，并可能指明预防或治疗该病的新途径。
一种严重且常被误解的疾病
妊娠剧吐影响约2%的女性，导致极度恶心和呕吐，致使进食和饮水非常困难。在严重病例中，该病可导致严重营养不良，并威胁母亲和婴儿的健康。
多年来，人们对妊娠剧吐知之甚少，有时甚至将其视为心理问题而不予重视。越来越多的证据表明，它具有深厚的生物学和遗传学根源。
在迄今为止规模最大的一项妊娠剧吐遗传学调查中，来自南加州大学凯克医学院及合作机构的科学家分析了10,974名患有该病女性和461,461名对照者的信息。参与者涵盖了欧洲、亚洲、非洲和拉丁美洲血统。
发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上的这些结果，为解释妊娠剧吐为何发生提供了重要的新见解，并为改善护理带来了希望。
“因为这是迄今为止进行的最大规模的妊娠剧吐研究，我们得以梳理出此前未知的重要新细节，”南加州大学凯克医学院遗传流行病学中心人口与公共卫生科学系临床助理教授Marlena Fejzo博士说，她领导了这项研究以及早期将GDF15与妊娠剧吐联系起来的研究。“我们研究了来自多个血统群体的女性，这一事实表明这些结果可能适用于广泛的人群。”
GDF15仍是最强的遗传关联
研究人员确定了10个与妊娠剧吐相关的基因。其中4个此前已与该病有关联，而6个是新发现的。
最强的关联存在于生长分化因子15（GDF15）。该基因产生一种同名的激素，这种激素在怀孕期间会急剧增加。
Fejzo和一个国际研究团队此前的工作表明，妊娠恶心的严重程度似乎部分取决于女性对这种激素的敏感程度。因基因突变而在怀孕前GDF15暴露水平较低的女性，往往会出现更严重的症状。在怀孕前接触较高水平GDF15的女性，通常恶心和呕吐较轻。
新研究中发现的其他基因与妊娠激素、食欲、恶心、胰岛素调节、代谢、大脑适应以及若干妊娠结局有关。
“既然我们已将与妊娠剧吐相关的基因数量增加了一倍以上，我们可以更深入地挖掘这种疾病背后的生物学机制，以及治疗它的可能新途径，”Fejzo说。
绘制妊娠剧吐的遗传基础图谱
为了找到新的关联，团队开展了全基因组关联研究（GWAS）。这种方法在整个基因组中搜索在患者身上比在非患者身上出现频率更高的遗传差异。
此前已与妊娠剧吐关联的四个基因是GDF15；产生GDF15激素受体的GFRAL；以及IGFBP7和PGR，这两个基因都有助于调节胎盘发育。
新确定的六个基因是FSHB、TCF7L2、SLITRK1、SYN3、IGSF11和CDH9。它们共同提供了关于妊娠剧吐生物学机制的额外线索，并可能揭示新的治疗靶点。
TCF7L2尤其值得注意，因为它是已知的2型糖尿病最强的遗传风险因素之一。它还与妊娠期糖尿病有关。
该基因可能影响胰高血糖素样肽-1（GLP-1），这是一种在肠道中产生的激素，有助于调节血糖，同时也影响食欲和恶心感。
“这是一个全新的靶点，目前尚不清楚它在怀孕中的作用，”Fejzo说。
食欲、恶心与习得性食物厌恶
其他几个新确定的基因涉及食欲、恶心和大脑可塑性，后者指大脑学习和适应新信息的能力。
Fejzo推测，大脑可能开始将某些食物与生病的感觉联系起来。这一过程可能在怀孕期间产生强烈且持久的食物厌恶，尽管还需要额外的研究来确定这一解释是否正确。
科学家还发现，一些与妊娠剧吐相关的基因与其他妊娠结局有关。这些包括妊娠期缩短和先兆子痫（一种涉及高血压的严重疾病）。
妊娠剧吐治疗的新可能性
妊娠剧吐已有药物可用，但现有的选择并非对每位患者都有效。即使是昂丹司琼（Zofran）——被认为是有效的治疗方法之一，也仅能为约一半的服用者提供部分症状缓解。
新的遗传学发现可能揭示更多的药物靶点，并最终帮助医生根据患者的基因特征选择治疗方案。
Fejzo和她的同事也已获得批准，开始一项涉及二甲双胍的临床试验。这种广泛处方的糖尿病药物已知可提高GDF15水平。
研究人员将调查在怀孕前服用二甲双胍是否能降低对GDF15的敏感性。如果成功，该方法可以减轻恶心和呕吐，或帮助那些在既往妊娠中经历过该病的女性预防妊娠剧吐。
关于本研究
除Fejzo外，本研究的其他作者包括：来自南加州大学凯克医学院人口与公共卫生科学系及遗传流行病学中心的Xinran Wang, Qing Tan, Artem Kim, Steven Gazal, Chang Shu和Nicholas Mancuso；英国伦敦玛丽女王大学的Julia Zöllner, Sarah Finer和David A. van Heel；爱沙尼亚塔尔图大学的Natàlia Pujol-Gualdo和Triin Laisk；爱沙尼亚生物库研究团队；基因与健康研究团队；挪威科技大学的Ben Brumpton, Laxmi Bhatta和Kristian Hveem；范德堡大学医学中心的Elizabeth A. Jasper, Digna R. Velez Edwards, Jacklyn N. Hellwege和Todd Edwards；华盛顿大学医学中心的Gail P. Jarvik；西北大学的Yuan Luo；哥伦比亚大学的Atlas Khan；妊娠剧吐教育与研究基金会的Kimber MacGibbon；中国科学院的Yuan Gao和Gaoxiang Ge；斯坦福大学的Inna Averbukh, Erin Soon和Michael Angelo；挪威公共卫生研究所的Per Magnus；卑尔根大学的Stefan Johansson, Pål R. Njølstad和Marc Vaudel。
该研究获得了全球联邦和私人机构的支持，包括美国国立卫生研究院，资助号R01HG012133, R01CA258808, R01GM140287和U54HG013243。