几十年来，主流模型认为整个大脑是由一个早期的祖细胞群发育而来的。根据这一观点，前脑、中脑和后脑都可以追溯到同一个发育起点。
新发现指向了一幅截然不同的图景。研究人员发现，人类大脑似乎结合了两个古老的神经系统。其中一个产生了负责呼吸和控制心跳等基本功能的结构。另一个则产生了与语言、数学、抽象思维以及对自身存在的反思等能力相关的区域。
这一发现也可能解释了神经科学中一个长期存在的问题：为什么研究人员在实验室中培养某些脑细胞时会遇到如此多的困难。它可能为研究涉及脑干的疾病创造新的机会，包括脊髓性肌萎缩症（又称SMA）和肌萎缩侧索硬化症（又称ALS或卢·格里格症）。
“我们首次证明了大脑前部与大脑后部源自完全不同的祖细胞，”发育生物学副教授、博士Kyle Loh说。“我们的发现意味着我们现在可以在培养皿中培养大脑后部即后脑的神经元，并研究它们的功能。”
该研究结果将于9月18日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上。Loh是通讯作者。研究生Carolyn Dundes和Rayyan Jokhai是该研究的共同第一作者。
大脑的两个发育起源
成年大脑分为三个主要区域：前脑、中脑和后脑。前脑支持许多人们最密切地与复杂思维联系在一起的能力，包括语言、意识和抽象推理。
相比之下，后脑位于头骨后部，通常被称为脑干。它有助于控制对生存至关重要的自动过程，包括呼吸、睡眠、心跳调节和饥饿。后脑神经元还支配面部、舌头和喉部的肌肉，这些肌肉对说话和吞咽很重要。
尽管后脑起着至关重要的作用，但科学家们几十年来一直难以在实验室中培育人类后脑神经元。这一限制使得研究涉及脑干的严重疾病变得困难得多，包括脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症。
SMA是1岁以下儿童死亡的主要遗传原因。ALS通常在40至70岁之间被诊断出来，并影响前脑和后脑。在这两种疾病中，特定的后脑神经元会逐渐停止运作。患者最终可能失去吞咽能力，如果食物或液体进入肺部会增加肺炎的风险，随后可能失去呼吸能力。
发育早期的分裂
关键发现出现在研究人员检查胚胎发育的最早阶段之一时。在原肠胚形成过程中，身体的基本结构开始成形。
Jokhai和Dundes发现，后脑并不是作为产生前脑和中脑的发育途径的后期分支出现的。相反，它从一开始就遵循自己的途径，与其他区域平行发育。
为了研究这一过程，研究人员研究了正在发育的小鼠胚胎，并确定了两个不同的脑祖细胞群。
一个细胞群表达一种名为Otx2的基因，注定形成前脑和中脑。第二个细胞群表达一种名为Gbx2的基因，发育成后脑。研究人员发现，这两个细胞群保持分离且不重叠，即使在他们检查的最早阶段也是如此。
当团队研究染色质时，这种区别变得更加JianCe。染色质是细胞内包装DNA并帮助控制哪些基因可用、哪些保持不可及的物质。
前神经外胚层（未来的前脑和中脑）和后神经外胚层（未来的后脑）具有根本不同的染色质构型。这些差异从一开始就有效地决定了细胞走向不同的发育路径。
“以前制造后脑神经元的尝试可能试图将前脑和中脑祖细胞诱导成后脑细胞，而我们的研究表明这是不可能的，”Jokhai说。
这一发现可能解释了为什么早期制造后脑神经元的尝试如此困难。研究人员可能一直试图将一种类型的祖细胞转化为它永远无法采取的另一种命运。
“在干细胞生物学中，人们总是执着于创造最终细胞类型，比如神经元，”Jokhai说。“但从胚胎发育的最早阶段开始是很重要的。我们对那个早期时间点的仔细关注使我们能够发现大脑发育中的这种根本分裂。”
在实验室中培养人类后脑神经元
一旦研究人员了解到后脑始于一个独立的发育途径，他们就能够利用这一知识来解决一个重大的实验室挑战。
该团队首次成功引导人类多能干细胞（一种可以产生人体内任何细胞的细胞）成为功能性后脑运动神经元。
这些细胞表现得像真正的后脑神经元。它们产生了被称为动作电位的电信号，并制造了与控制面部和吞咽肌肉的后脑特定区域相关的蛋白质。
研究人员随后转向进化，以查看这种发育分裂可以追溯到多远以前。
超过5亿年的模式
回顾超过5.5亿年的进化史，该团队在鸡、斑马鱼甚至橡子虫中发现了相同双起源安排的证据。这些小动物生活在海底，与人类共享一个非常遥远的共同祖先。
研究人员还指出，大约在6亿至7亿年前与人类分化的水母，拥有位于身体不同两端的两个神经系统。
总之，这些发现提出了这样一种可能性：现代脊椎动物的大脑是在进化将两个先前存在的神经系统带到紧密的物理邻近处时产生的。
“我们的研究表明，进化将两个现有的神经系统在空间上推到了一起，”Loh说。“将大脑作为一个器官可能会更高效，但我们依赖这种原始的方式将大脑作为两个独立的部分制造出来。”
“我对我们的发现感到惊讶，因为‘大脑’这个词意味着一个连续的器官，可能有一个单一的起源，”Jokhai说。“但即使在5亿年前，也存在这些独立的神经系统，它们现在几乎作为一个整体运作，这非常酷。”
ALS和SMA研究的新可能性
这项工作可能对研究SMA、ALS和其他损害脑干的疾病的科学家具有重要意义。
一个主要障碍是获取人体组织。不能从活着的患者身上收集脑干样本进行常规研究，这使得直接检查受影响的神经元变得极其困难。在培养皿中培养后脑神经元的能力可以使科学家以更高的精度研究这些疾病中出了什么问题。
后脑还涉及医学的另一个主要领域：体重控制。它包含调节饥饿的神经回路，这些回路是受司美格鲁肽（semaglutide）等减肥药物影响的系统之一。
研究人员现在想研究脊髓在发育上来自哪里，并更精确地确定SMA和ALS如何破坏后脑神经元。
“现在我们有了一个模型来更好地了解这些毁灭性的疾病，并致力于为它们开发再生疗法，”Jokhai说。“这是大脑研究中一个非常令人兴奋的新前沿。”
来自加州理工学院和加州大学旧金山分校的研究人员参与了这项研究。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（资助号：DP5OD024558、DP2GM146258、R00GM121852、R01DK115728、R01DE027538、T32GM119995、T32GM007365、T32GM007790和F31DE031154）；美国国家科学基金会；加州再生医学研究所；脊髓性肌萎缩症基金会；斯坦福母婴健康研究所的一项资助；斯坦福贝克曼和路德维希中心；西贝尔干细胞研究所；斯坦哈特-里德基金会的一项资助；盖茨比慈善基金会；霍华德·休斯医学研究所；帕卡德基金会；皮尤慈善信托基金；巴克斯特基金会；人类前沿科学计划；以及匿名者、菲克尔、吉尔伯特和斯坦哈特-里德家族的支持。