研究人员系统研究CRISPR抗菌剂的疗效

CRISPR-Cas系统的抗菌潜力很有希望，但如何最好地设计或实施CRISPR核酸酶仍知之甚少。由维尔茨堡亥姆霍兹RNA感染研究所（HIRI）领导的一个国际团队现在已经解决了这一知识差距

研究人员以耐多药和高通气细菌为案例研究，首次对CRISPR抗菌药物进行了系统询问，揭示了可以通过高通量筛选和机器学习预测的广泛疗效差异。他们的发现发表在《核酸研究》杂志上

传统抗生素等抗微生物化合物的发现改变了医学，允许治疗曾经被认为无法治疗的感染。然而，新药物的开发进程已经放缓，而现有抗生素的不当使用助长了抗生素耐药性的出现。因此，人们越来越需要根除病原体的新方法

CRISPR-Cas系统是细菌用来防御病毒入侵的适应性免疫机制，通过其仅基于基因序列选择性清除微生物的能力，提供了一种独特的解决方案。然而，到目前为止，还缺乏系统的研究来评估这些CRISPR抗菌药物的疗效，尤其是在不同的核酸酶、靶位点和细菌菌株中

为了解决这一差距，由亥姆霍兹RNA感染研究所（HIRI）领导的一个国际团队与Julius Maximilians Universitä合作，该研究所是布伦瑞克亥姆霍茨感染研究中心（HZI）的所在地；t Wü；rzburg（JMU）现在已经对这些新特工进行了第一次全面审讯。他们的研究重点是肺炎克雷伯菌，一种因与抗生素耐药性有关而臭名昭著的细菌

HIRI RNA合成生物学系主任、JMU医学院教授Chase Beisel说：“肺炎克雷伯菌提供了一个特别有说服力的案例研究，因为它包括许多具有不同毒力和耐药性特征的菌株。”。他与法国巴黎巴斯德研究所、以色列特拉维夫大学、HZI和加拿大多伦多大学的研究人员合作，领导了这项国际研究

该团队结合了CRISPR技术、克雷伯菌、噬菌体递送、高通量筛选和机器学习方面的专业知识，进行了这种规模的研究

CRISPR Cas系统使用复杂的防御机制：CRISPR核糖核酸（RNA）有助于检测外来基因组的区域，如DNA或RNA，以进行靶向切割。随后，CRISPR相关（Cas）核酸酶类似于一把分子剪刀切割其靶标

科学家们发现，不同的CRISPR核酸酶表现出差异很大的功效。在他们的实验中，与专注于RNA的核酸酶相比，靶向DNA的核酸酶表现出优越的性能。

此外，尽管使用相同的核酸酶靶向相同的位点，但不同类型的肺炎克雷伯菌对CRISPR抗菌剂的敏感性存在差异。该研究的第一作者、Beisel实验室的前博士生Elena Vialetto表示，“考虑到使用相同的CRISPR构建体，相关细菌之间的抗菌活性变化令人惊讶。我们将这种差异归因于引导DNA靶向的CRISPR RNA的折叠。”。这项工作产生了可能的CRISPR抗菌药物的设计原理和参数，并促进了预测其效率的算法的训练

该团队还冒险进入了主动代理开发的下一阶段，即交付。研究人员使用噬菌体作为CRISPR抗菌药物的载体，并为其配备了修饰的尾部纤维，以增加CRISPR货物的范围

这项研究为进一步开发CRISPR作为预防或治疗抗生素耐药性感染的手段奠定了基础

Beisel总结道：“我们希望这项工作将使CRISPR作为一种定制的广谱抗菌药物在正在进行的对抗抗生素耐药性的斗争中的应用更加引人注目。”