劫持恐惧的基因：PTEN如何重连大脑焦虑神经回路

PTEN已成为最重要的自闭症风险基因之一。在患有自闭症并表现出大脑过度生长的人群中，很大一部分存在该基因的变异，这使其成为理解大脑功能差异的关键。为研究PTEN失调的影响，研究人员转向了动物模型，在这些模型中，PTEN的整体缺失会导致社交能力改变、重复行为以及焦虑增加，这些症状通常与人类自闭症谱系障碍（ASD）相关。

但在整个神经系统破坏PTEN的动物模型中，理解PTEN功能障碍如何导致特定神经回路和行为变化一直很困难。因此，马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所（MPFI）研究组负责人McLean Bolton博士及其团队聚焦于关键神经元群体——表达生长抑素的抑制性神经元内PTEN缺失所引起的中央杏仁核外侧区变化。

人类组织研究和遗传小鼠模型均观察到抑制性神经元功能改变在ASD发展中的作用。此外，已知PTEN基因调控抑制性神经元的发育。因此，在抑制性神经元中进行PTEN的细胞类型特异性缺失，是理解与ASD相关的特定神经回路变化的宝贵目标。

Bolton博士解释道："虽然细胞类型特异性缺失不能完全复制人类全基因组范围内的变异，但探究遗传风险因素如何在特定神经回路中运作至关重要。理解这些机制是朝着针对特定特征（如重度焦虑）进行靶向干预迈出的关键一步。"

由Tim Holford博士领导的团队，将仅在含生长抑素的抑制性神经元内破坏PTEN的遗传模型，与该实验室先前开发的独特神经回路图谱绘制方法相结合。该方法通过依次光遗传学激活数百个邻近神经元，测量单个神经元的电反应，从而以电生理记录的精度和成像技术的规模，快速绘制神经元连接图谱及其强度。

Holford博士描述道："这是一种强大的方法，可用于确定遗传变异导致的局部神经元连接性和强度的变化。我们致力于揭示单个细胞类型中PTEN信号传导的破坏如何改变大脑处理信息的方式，并导致广泛的ASD表型。"

科学家们聚焦于中央杏仁核（CeL）内的神经回路——该脑区是调控下游恐惧反应表达的抑制性闸门——并发现了显著结果。特异性删除含生长抑素的中间神经元中的PTEN，使CeL内的局部抑制性连接减少了约50%，并降低了剩余抑制性连接的强度。CeL内部抑制性连接减少的同时，来自基底外侧杏仁核（BLA，邻近的向CeL传递情绪相关感觉信息的脑区）的兴奋性输入强度却增加了。

对该遗传模型的行为分析表明，这种神经信号失衡与焦虑加剧和恐惧学习增强相关，但并未影响ASD中常见的社交行为或重复行为特征的变化。这些结果不仅证实了在这一特定细胞类型中缺失PTEN足以诱发特定的ASD样行为，还提供了迄今为止最详尽的图谱之一，揭示了杏仁核局部抑制性网络如何受到与神经系统疾病相关的遗传变异的影响。重要的是，神经回路的变化并未影响所有与ASD相关的行为——社交互动基本保持正常——这表明PTEN相关的焦虑和恐惧行为可能源于特定的微电路改变。

正如Holford博士所解释："通过梳理出特定特征背后的局部神经回路，我们有望区分神经系统疾病范畴内特定微回路的作用，这可能有助于未来开发针对特定认知和行为特征的靶向疗法。在未来的研究中，我们希望在多种遗传模型中评估这些神经回路，以确定这些微电路改变是否是跨不同遗传背景、导致恐惧和焦虑表达加剧的共同通路变化。"