这种被称为BRP的分子通过一种不同但相关的生物通路起作用，并激活大脑中特定的神经元群。这表明它可能提供一种更精确的方法来控制食欲和新陈代谢。
“索马鲁肽靶向的受体存在于大脑中，但也存在于肠道、胰腺和其他组织中，”病理学助理教授Katrin Svensson博士说。“这就是为什么Ozempic具有广泛的作用，包括减缓食物通过消化道的速度和降低血糖水平。相比之下，BRP似乎专门作用于下丘脑，该区域控制食欲和新陈代谢。”
Svensson是这项发表在《自然》杂志上的研究的资深作者，她还联合创办了一家公司，计划在不久的将来开展人体临床试验。该研究的第一作者是高级研究科学家Laetitia Coassolo博士。
人工智能如何促成这一发现
这一发现很大程度上依赖于人工智能来筛选一大类被称为激素原的分子。这些分子最初处于无活性状态，但可以被切割成称为肽的较小片段，其中一些作为激素发挥作用，影响大脑和身体的新陈代谢等过程。
由于每种激素原可以以多种不同的方式被切割，利用传统实验室方法识别有用的肽激素极具挑战性。研究人员往往难以将这些稀有的信号分子与正常蛋白质分解过程中产生的许多无活性片段区分开来。
为了缩小搜索范围，团队专注于一种名为激素原转化酶1/3的酶，这种酶在特定位置切割蛋白质，且与肥胖有关。该过程的一个著名产物是胰高血糖素样肽-1（GLP-1），有助于调节食欲和血糖。索马鲁肽通过模拟GLP-1发挥作用。
“肽预测器”识别出数千个候选分子
研究人员没有依赖传统的蛋白质分析方法，而是开发了一种名为“肽预测器”的计算机工具。该算法扫描了所有20,000个人类蛋白质编码基因，以识别激素原可能被切割成肽的位置。
团队随后将重点缩小到被分泌到细胞外的蛋白质（这是激素的一个关键特征），且包含多个潜在切割位点。这将名单缩减至373种适合进一步测试的激素原。
“该算法对我们研究发现至关重要，”Svensson说。
基于这些蛋白质，系统预测出2,683种可能的肽。研究人员选取了其中的100种（包括GLP-1），并测试了它们对实验室培养的脑细胞的影响。
一种具有强大功效的小肽
不出所料，GLP-1显著增加了神经元的活性。然而，一种更小的肽——仅由12个氨基酸组成——产生了更强的反应，与对照组细胞相比，其活性增加了十倍。
这种肽被命名为BRP，得名于其母体分子BPM/视黄酸诱导神经特异性2（BRINP2，即BRINP2相关肽）。
动物研究显示食欲降低与脂肪减少
在瘦小鼠和小型猪（比小鼠更接近人类的代谢和饮食模式）中进行测试时，BRP显著减少了食物摄入。喂食前单次注射在一小时内使摄食量降低了高达50%。
在肥胖小鼠中，连续14天每日注射导致平均体重减轻3克，主要源于脂肪消耗。相比之下，未接受治疗的小鼠在同一时期体重增加了约3克。接受治疗的动物在葡萄糖和胰岛素耐量方面也显示出改善。
重要的是，这些动物未表现出运动活动、饮水量、焦虑样行为或消化方面的变化。进一步分析证实，BRP通过不同于GLP-1或索马鲁肽的大脑和代谢通路发挥作用。
一种更具针对性的减肥方法
研究人员目前正在致力于识别与BRP相互作用的特定受体，并更好地理解其在体内的作用机制。他们还在探索延长其作用时间的方法，以便若在人体中证实有效，能更便利地使用。
“几十年来，缺乏治疗人类肥胖的有效药物一直是个问题，”Svensson说，“我们以前测试过的药物在降低食欲和体重的能力上都无法与索马鲁肽相比。我们非常渴望了解它在人类身上是否安全有效。”
合作与资助
这项研究涉及来自加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和不列颠哥伦比亚大学的科学家。资金来源于美国国立卫生研究院（资助号R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618和GM113854），以及多个斯坦福项目、美国心脏协会、嘉士伯基金会和吴蔡人类表现联盟。
Svensson和Coassolo被列为治疗代谢疾病的BRP肽相关专利的发明人，Svensson也是Merrifield Therapeutics公司的联合创始人。