约10%的人群携带某些与新发现的“GLP-1抵抗”现象相关的基因变异。在这些个体中，有助于调节血糖的激素GLP-1（胰高血糖素样肽-1）水平实际上高于正常水平，但在发挥作用方面似乎效果较差。
目前尚不清楚这些基因变异是否会影响Ozempic和Wegovy等GLP-1药物的减肥效果，这些药物正越来越多地用于治疗肥胖症。这些药物用于减肥的处方剂量通常高于治疗糖尿病的剂量。
这项研究于3月29日发表在《基因组医学》（Genome Medicine）上，重点关注这些药物如何影响血糖。该研究历时十年，涉及人体和小鼠实验，以及对临床试验数据的分析。
“在一些试验中，我们发现携带这些变异的个体在治疗六个月后无法有效地降低血糖水平，”该研究的资深作者之一、儿科学与遗传学教授Anna Gloyn（DPhil）说道。届时，医生可能会改变患者的药物治疗方案。Gloyn表示，提前了解谁可能产生反应将有助于患者更快地获得正确的药物——这是迈向精准医疗的一步。
另一位资深作者是Markus Stoffel（医学博士、哲学博士），他是瑞士苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所的代谢疾病教授。该研究的主要作者是Mahesh Umapathysivam（医学学士、哲学博士），他是澳大利亚阿德莱德大学的内分泌学家和临床研究员，曾是Gloyn的受训者；以及Elisa Araldi（哲学博士），她是意大利帕尔马大学医学与外科副教授，曾是Stoffel的受训者。
“当我在糖尿病诊所治疗患者时，我看到患者对这些基于GLP-1的药物的反应存在巨大差异，且临床上很难预测这种反应，”Umapathysivam说道。“这是能够利用某人的基因组成来帮助我们改进决策过程的第一步。”
尽管这是迄今为止对GLP-1抵抗最详细的调查，但其潜在的生物学机制仍然未知。
“这是一个价值百万美元的问题，”Gloyn说。“我们列出了这份巨大的清单，涵盖了我们认为GLP-1抵抗可能产生的所有方式。无论我们做了什么，都无法确切查明他们为何会产生抵抗。”
PAM基因变异与GLP-1抵抗
该研究重点关注影响一种名为PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）的酶的两种特定基因变异。这种酶在激活体内多种激素（包括GLP-1）方面发挥着独特作用。
“PAM是一种真正迷人的酶，因为它是我们拥有的唯一能够进行一种称为酰胺化的化学过程的酶，这种过程能增加生物活性肽的半衰期或效力，”Gloyn说。
“我们想，如果你的这种酶有问题，你生物学功能的多个方面都会无法正常工作。”
先前的研究已经表明，PAM变异在糖尿病患者中更为常见，并可能损害胰腺的胰岛素释放。研究团队想确定这些变异是否也会破坏GLP-1。GLP-1是一种在肠道中产生的激素，通过刺激胰岛素释放、减缓胃排空和降低食欲来帮助控制餐后血糖。GLP-1受体激动剂药物旨在模拟这种激素。
为了进行调查，研究人员研究了携带和不携带名为p.S539W的PAM变异的成年人。参与者饮用糖溶液，并在四小时内每五分钟接受一次血液检测。（他们研究了未患糖尿病的参与者，因为该疾病会引入更多混杂变量。）
研究团队最初预计携带PAM变异的个体GLP-1水平会较低，这可能是因为如果没有适当的加工，激素的稳定性会降低。
“我们实际看到的是他们的GLP-1水平升高了，”Gloyn说。“这与我们想象会发现的结果截然相反。”
“尽管携带PAM变异的人循环GLP-1水平较高，但我们没有看到更高的生物活性证据。他们并没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应，这意味着他们对GLP-1具有抵抗性。”
在人类和小鼠中证实这一发现
由于结果出乎意料，研究人员花费数年时间通过多种方法对其进行验证。
“我们无法理解这一点，这就是为什么我们要尽可能通过多种不同的途径来观察这是否是一个真正可靠的观察结果，”Gloyn说。
他们与苏黎世正在研究缺乏PAM基因的小鼠的科学家合作。这些动物表现出类似的GLP-1抵抗迹象，激素水平升高但未能改善血糖控制。
GLP-1的关键作用之一是减缓胃排空，这有助于调节血糖并促进减肥。在缺乏PAM基因的小鼠中，食物通过胃的速度更快，且GLP-1药物治疗未能减缓这一过程。
研究人员还发现，这些小鼠的胰腺和肠道对GLP-1的反应性降低。然而，这些组织中的GLP-1受体数量保持不变。
与哥本哈根合作者进行的进一步实验表明，PAM缺陷不影响GLP-1与其受体的结合方式或信号传递方式。这表明抵抗性发生在生物通路的更下游。
临床试验数据显示药物反应降低
为了了解GLP-1抵抗如何影响治疗结果，团队分析了几项涉及糖尿病患者的临床试验数据。
在一项涉及1,119名参与者的三项试验的综合分析中，携带PAM变异的个体对GLP-1药物的反应效果较差，且不太可能达到目标HbA1c水平（衡量长期血糖控制的指标）。治疗六个月后，约25%未携带变异的参与者达到了推荐的HbA1c目标，而携带p.S539W变异的参与者这一比例为11.5%，携带p.D563G变异的参与者为18.5%。
重要的是，这些基因变异并不影响患者对其他常见糖尿病药物的反应，包括磺酰脲类、二甲双胍和DPP-4抑制剂。
“真正引人注目的是，我们发现你是否携带变异对你对其他类型糖尿病药物的反应没有影响，”Gloyn说。“我们可以非常清楚地看到，这是特定于通过GLP-1受体药理学起作用的药物。”
两项由制药公司资助的额外临床试验显示，携带者和非携带者之间没有差异，尽管这些研究使用了长效GLP-1药物。据Gloyn介绍，这些长效制剂可能有助于克服GLP-1抵抗。
一个复杂且未解的生物学谜题
研究人员近十年前首次注意到GLP-1抵抗的迹象，当时GLP-1药物尚未广泛用于减肥。只有两项试验包含体重数据，且显示携带和不携带PAM变异的个体之间没有明显差异。然而，数据有限且非决定性的。
可能有更多来自临床试验的基因数据可以阐明人们对这些药物的反应，但获取这些信息一直具有挑战性。
“制药公司收集参与者的基因数据是非常普遍的，”Gloyn说。“对于较新的GLP-1药物，研究是否存在基因变异（如PAM中的变异）来解释对其药物反应不佳的原因将是有用的。”
目前，GLP-1抵抗的生物学原因尚不清楚，且可能受多种因素影响。Gloyn将其与胰岛素抵抗进行比较，尽管经过几十年的研究，科学家们仍未完全理解胰岛素抵抗。即便如此，针对胰岛素抵抗的有效治疗方法已经开发出来。
“有一整类药物是胰岛素增敏剂，所以也许我们可以开发出能让人们对GLP-1增敏的药物，或者找到GLP-1的制剂（如长效版本）来避免GLP-1抵抗，”她说。
来自牛津大学、邓迪大学、哥本哈根大学、不列颠哥伦比亚大学、丘吉尔医院、纽卡斯尔大学、巴斯大学和埃克塞特大学的研究人员也为这项工作做出了贡献。
该研究获得了维康基金会、医学研究委员会、欧盟“地平线2020”计划、美国国立卫生研究院（拨款U01-DK105535、U01-DK085545和UM-1DK126185）、国立卫生研究院牛津生物医学研究中心、加拿大卫生研究院、诺和诺德基金会、勃林格殷格翰和澳大利亚糖尿病协会的资助。