科学家发现"自私"基因背后的毒性原理

SaraH Zanders博士和Randal Halfmann博士两位副研究员实验室的合作研究了裂殖酵母（一种单细胞生物和强大的遗传研究系统）中的这些自私基因。研究团队揭示了高度多样化的wtf自私基因家族损害细胞的共同原理，这些特性很可能存在于多种生命形式中。发表在《PLoS Genetics》上的研究结果表明，这些自私基因快速进化的能力促成了其长期的进化成功，但偶尔也可能导致其自我毁灭。

自私基因通过在繁殖过程中“驱动”或偏向自身传递来运作。最极端的一类称为杀手减数分裂驱动因子（killer meiotic drivers），它们产生有毒蛋白质，破坏生殖细胞——但那些继承了该基因的细胞除外，这些细胞通过同时产生一种蛋白质“解药”而得以存活。

这项研究扩展了先前描述一个wtf基因（wtf4）如何代代相传的研究。由Zanders实验室的博士预研究员Ananya Srinivasa Nidamangala领导的当前研究，探索了所有功能性wtf基因（有数百个）是否依赖于相似的分子机制，以及哪些蛋白质特征对功能是必需的。

研究得出了几项关键发现。wtf基因的杀伤能力源于Wtf毒蛋白聚集或形成簇的方式。其匹配的解药也会聚集在一起，毒药和解药必须共组装才能拯救发育中的配子（即生殖细胞）。这些自组装特性类似于其他能够形成有毒聚集体的蛋白质，例如与神经退行性疾病相关的蛋白质。

“自组装成聚集体的蛋白质在细胞中扮演着重要角色，但也与阿尔茨海默病等疾病有关，”Zanders说。“我们的工作增进了我们对基本生物学问题的理解——哪些蛋白质序列倾向于聚集，以及如何区分有毒和无毒的聚集体。”

尺寸至关重要。位置亦是如此。

研究团队使用从起泡饮料康普茶（kombucha）中分离的Schizosaccharomyces kambucha酵母分离株作为系统来研究Wtf蛋白质的特性。使用DAmFRET技术测量蛋白质，该技术由Halfmann实验室开发，用于检测聚集。研究人员发现，所有功能性wtf基因都具有与Wtf4蛋白相同的自组装能力，鉴于基因序列及其产生的蛋白质存在极大变异性，这一发现令人惊讶。

随后，研究人员评估了导致蛋白质有毒的因素。他们设计了突变的Wtf毒蛋白，以改变聚集体的大小及其在细胞内的分布。较大的簇比较小的簇毒性更低，而毒杀作用需要聚集体在细胞内广泛分布。

“我们的发现有力地表明，聚集和蛋白质定位是毒性的关键因素，”Zanders说。

已知解药蛋白会将毒蛋白团块运输到液泡（细胞的“垃圾桶”）进行分解和处置。此前，研究人员认为毒药-解药簇仅起到束缚作用。现在，研究人员发现，一种特定的毒药-解药共组装对于中和是必需的，这种共组装会增加聚集体尺寸并将其隔离。Zanders解释说“仅仅将蛋白质粘在一起是不够的。”

“这项工作证实了一个正在浮现的毒性基础范式——聚集体的大小及其在细胞内的分布至关重要，”Halfmann说。“我们实验室专注于蛋白质如何自组装，特别是那些涉及神经退行性疾病的蛋白质。通过将我们的知识和工具应用于酵母减数分裂驱动基因中的毒药-解药机制，我们可以清晰地看到自组装蛋白质具有毒性的相似之处，更重要的是，它们如何可以被解毒。”

一场进化的军备竞赛

破坏与拯救的动态相互作用为酵母的进化情节增添了近乎电影化的色彩。wtf驱动因子的快速进化使它们在一亿多年的时间里得以超越抑制性遗传元件。然而，研究人员发现，突变在自然界中可能也确实会发生，从而产生“自杀性”基因拷贝，这些拷贝会彻底破坏携带该基因的生物体的生育能力。

“我们证明了极其不同的Wtf蛋白序列都能以某种方式形成聚集体。进化选择了有效的方法，而这种高效杀灭的任务是有效的，”Zanders说。“令我震惊的是，这些超级不同的蛋白质如何都能执行相同的任务，这是我们未来将继续探索的方向。”

“基因组快速进化的一个主要驱动力是遗传冲突，”Zanders进一步解释道。“理解wtf基因引入的冲突正在阐明裂殖酵母基因组的进化，但类似的动态、类似的军备竞赛、类似的冲突也发生在其他生物体中，并且也塑造了我们自身的基因组。这项研究为未来探索蛋白质聚集如何影响不育、进化和疾病打开了大门。”

其他作者包括Samuel Campbell、Shriram Venkatesan博士、Nicole Nuckolls博士和Jeffery Lange博士。

这项工作由美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家普通医学科学研究所（奖项编号：R35 GM151982-01, DP2 GM132936）、NIH下属的Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所（奖项编号：F31HD097974）资助，并得到了斯托瓦斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）的机构支持。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。