科学家揭示神经递质转运蛋白的结构

神经系统使用化学信号和神经递质ScientistsatStJudeChildren’s Research Hospital已经获得了非结构生物学专家来确定血管单胺转运蛋白2（VMAT2）的结构，VMAT2是神经通讯的组成部分通过观察VMAT2的不同状态，科学家们将更好地了解它的功能以及不同形状的蛋白质摄入如何影响药物结合——这是治疗抽动秽语综合征等高动力（过度运动）疾病的关键信息这项工作发表在《自然》杂志上

我们的神经如何相互攻击

化学合成了大规模的单胺，包括多巴胺、血清素和肾上腺素，并在神经通讯中发挥作用这些大分子影响着大脑的运作，控制我们的情绪、睡眠、运动、呼吸、循环和其他任何功能单胺是由神经元产生和释放的神经递质（信号分子），但在释放之前，必须首先将其包装到囊泡中

在突触（化学信号从一个神经元传递到另一个神经元的连接处）释放之前，囊泡是一个容纳神经递质的小隔间把病毒想象成一个神经细胞的宿主——神经化学物质被包装在它们旁边，并被送到它们需要去的地方VMAT是膀胱内膜上的一种蛋白质，它将单胺类物质转移到体内的空间中，在起重机的缝隙中活动

Chia HsuehLee博士解释道：“VMAT是将神经递质包裹在突触小泡中所需的四种转运蛋白。”D圣犹太结构生物学系

一旦VMAT用单胺类物质包裹了突触，“cargoship”就会向突触间隙（神经元之间的间隙）移动，从而释放化学成分

单胺转运蛋白的表面

VMAT有两种类型：VMAT1和VMAT2VMAT1是专门的，只在神经内分泌细胞中发现，而VMAT2是通过神经系统建立的，具有显著的临床进展

李说：“我们知道VMAT2在生理学上非常重要。”“这种转运蛋白是一种靶向的药物，用于治疗严重急性呼吸系统综合征等疾病。”

尽管它们很重要，VMAT2的结构，这将使研究人员能够进行全面的研究，但它并不具有欺骗性Lee和Histeam利用冷冻电镜（cryo-EM）研究了VMAT2的结构，VMAT2分别与用于治疗痴呆和高血压的单胺、四苯并氮和serpine结合这不是一件容易的事

“VMAT2是一种小膜蛋白，”第一作者戴亚欣博士解释道圣犹太结构生物学系“这使冷机电结构的确定成为一个极具挑战性的目标。”

尽管困难重重，但使用一些巧妙的技巧，该团队捕获了VMAT2的多个结构，使它们能够发挥蛋白质的功能，并研究这些猜测的准确性第一作者Shabaresh Pidathala博士解释道：“VMAT转运蛋白在转运其底物时具有多种结构[形状]。这被称为交替通道转运，其中蛋白质是“向外”或“向内”的。”D圣犹太结构生物学系“为了在解剖学层面上完全理解其机制，我们需要捕捉转运蛋白的多种构象。”

回答40岁的问题

研究人员发现了这种动力学机制，它为药物结合提供了多种机会研究证实，雷瑟平和四苄嗪结合了VMAT2的两种不同形式Pidathala说：“30或40年的药理学研究表明，这两种药物以不同的方式直接转运，但没有人知道这是如何运作的。我们的结构已经证明，这两个药物能够阻断其活性的两种不同的转运信息。”

与血清素结合的VMAT2的结构在与尿转运和驱动转运相关的点特异性氨基酸中起着重要作用“我们相信有一种共同的机制，这种转运病毒可以与所有的微生物结合，”李说

尽管这项工作为进一步了解单胺转运提供了更大的帮助，但李和他的团队正在深入研究这一机制例如，囊泡中单胺类物质的摄取是由向另一个方向移动的转子所激发的李说：“我们确定了对依赖于质子的过程很重要的氨基酸，但我们不知道质子是如何驱动这种传输的。确定这种机制将有助于我们更好地了解这种传输的工作原理。”