世界上最强大的抗真菌化学物质会导致真菌病原体自毁

科学家们发现，世界上使用最广泛的一类抗真菌药物会导致病原体自毁。埃克塞特大学领导的这项研究可能有助于改善保护粮食安全和人类生命的方法

真菌疾病造成了世界上多达四分之一的作物损失。它们也对人类构成风险，对免疫系统较弱的人来说可能是致命的

我们对抗真菌性植物疾病的最强武器是唑类杀菌剂。这些化学产品占世界农业杀菌剂市场的四分之一，每年价值超过38亿美元。抗真菌唑类药物也被广泛用于治疗对人类致命的致病真菌，这增加了它们在我们控制真菌疾病的努力中的重要性

偶氮类化合物靶向病原体细胞中产生胆固醇样分子的酶，称为麦角甾醇。麦角甾醇是细胞生物膜的重要组成部分。唑类化合物会消耗麦角甾醇，从而杀死病原体细胞。然而，尽管唑类药物很重要，但科学家们对病原体死亡的实际原因知之甚少

在《自然通讯》上发表的一项新研究中，埃克塞特大学的科学家揭示了唑类杀死病原真菌的细胞机制。这篇论文的标题是“偶氮类化合物激活作物病原真菌中的I型和II型程序性细胞死亡途径。”合著者是埃克塞特大学的Martin Schuster博士和Sreedhar Kilaru博士

由Gero Steinberg教授领导的研究小组将活细胞成像方法和分子遗传学相结合，以了解为什么麦角甾醇合成的抑制会导致作物病原真菌小麦Zymoseptoria tritic（Z.tritici）的细胞死亡。这种真菌会在小麦中引起septoria叶斑病，这是一种在温带气候中严重的疾病，据估计，仅在英国，由于收获损失和喷洒杀菌剂，每年的成本就超过3亿美元

Exeter团队观察了活的小麦Z.tritici细胞，用农用唑处理它们，并分析了细胞反应。他们表明，先前公认的唑类通过导致细胞外膜穿孔来杀死病原体细胞的观点并不适用。相反，他们发现唑诱导的麦角甾醇减少增加了细胞线粒体的活性，线粒体是细胞的“动力”，是产生驱动病原体细胞所有代谢过程的细胞燃料所必需的

虽然生产更多的“燃料”本身无害，但这一过程会导致更多有毒副产品的形成。这些副产物在病原体细胞中启动一种“自杀”程序，称为细胞凋亡。此外，麦角甾醇水平的降低还会引发第二种“自毁”途径，导致细胞吃掉自己的细胞核和其他重要细胞器；一种被称为大自噬的过程。作者表明，这两种细胞死亡途径都是唑类致死活性的基础。他们得出的结论是，唑类化合物通过自我毁灭使真菌病原体“自杀”

作者在稻瘟病菌稻瘟病菌中发现了相同的唑类杀死病原体细胞的机制。这种真菌引起的疾病导致高达30%的水稻死亡，水稻是全世界35亿多人的重要粮食作物。该团队还测试了其他针对麦角甾醇生物合成的临床相关抗真菌药物，包括特比萘芬、甲苯磺酸和氟康唑。所有这些都在病原体细胞中引发了相同的反应，这表明细胞自杀是麦角甾醇生物合成抑制剂的普遍结果

首席作者、细胞生物学主席、埃克塞特大学生物成像中心主任Gero Steinberg教授说：“我们的发现改写了人们对唑类药物如何杀死真菌病原体的普遍理解。我们表明，唑类药物会触发细胞‘自杀’程序，从而导致病原体自毁。这种细胞反应发生在治疗两天后，表明细胞在接触唑类药物一段时间后达到‘不归路’。不幸的是，这给了病原体时间来发展对唑类的耐药性，这解释了为什么真菌病原体对唑类抗生素的耐药性正在增强，这意味着它们更有可能无法杀死作物和人类的疾病。

”我们的工作揭示了我们在世界各地作物和人类病原体中使用最广泛的化学控制剂的活性。我们希望，我们的研究结果将有助于优化控制策略，从而挽救生命，确保未来的粮食安全。