隐藏在我们DNA中的非洲故事

“我们是谁，我们来自哪里？”这个典型的问题已经引起了人类数千年的兴趣。目前，关于现代人类的起源，“走出非洲（OOA）理论”被普遍接受，因为一系列证据表明智人起源于非洲

据推测，约70000年前，一小群现代人类从非洲迁徙而出，今天非洲以外的几乎所有人类都被认为是这些早期先驱的后代。作为避难所，非洲在反复的冰河时期保护现代人类免受极端寒冷的条件的影响

早期人类通过失去浓密的体毛来适应在东非草原上跑步的散热要求。然而，当现代人类的祖先离开非洲时，他们遇到了与以前的先驱一样的生存挑战：如何在极冷的气候中保持身体温暖

人类基因组中是否有残余物反映了我们的祖先在极端环境中的进化适应

全基因组关联研究（GWAS）显著提高了疾病遗传学，并为探索人类进化事件提供了宝贵的工具

2007年，FTO（脂肪量和肥胖相关）基因内含子1内的一组单核苷酸多态性（SNPs）被确定为与肥胖风险最密切相关。然而，目前尚不清楚这些SNPs是否直接导致肥胖的发展

转折点出现在2015年，克劳斯尼策等人在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇里程碑式的文章。该研究确定rs1421085T>；首次在FTO SNP簇中发现C变体，表明该变体抑制了产热核心基因UCP1（解偶联蛋白1）的表达，并降低了分化的人类米色脂肪细胞的产热能力

虽然这项研究似乎阐明了肥胖中FTO变体的分子机制，但值得注意的是，缺乏直接的体内证据来支持这些发现

2023年，一个小组在《自然代谢》杂志上发表了一篇论文，对上述结论提出了质疑。他们的研究结果表明，携带纯合CC等位基因的小鼠表现出增强的棕色脂肪组织（BAT）产热能力和对高脂肪饮食诱导的肥胖的抵抗力

值得注意的是，当暴露在冷藏室（4°C）中时，携带CC等位基因的小鼠显示出比携带TT等位基因小鼠高约6°C。这些结果使研究人员推测rs1421085T>；C变体可能与哺乳动物对寒冷环境的适应有关

为了进一步研究rs1421085T>；研究人员利用从发育缺陷流产样本中获得的人类胎儿BAT进行了一项研究，该研究目前发表在《生命代谢》杂志上

结果表明，TC等位基因携带者在BAT中的UCP1表达高于TT等位基因载体，这与先前在小鼠中的观察结果一致。这一发现促使研究人员重新评估rs1421085T>；C变体、肥胖和人类进化过程。这种变体的扩展是否可以归因于人类适应寒冷环境的积极选择

在过去的10万年里，现代人类从低纬度迁移到高纬度，从热带和温带过渡到较冷的地区，并从狩猎采集社会转向农业和牧业生活方式。这些环境变化施加了进化压力，在形成不同种群的表型多样性方面发挥了关键作用

例如，居住在寒冷的北极地区的因纽特人的饮食严重依赖富含ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的海鱼。在脂肪酸去饱和酶（FADS）基因中观察到阳性选择的最显著信号。值得注意的是，这些基因变异最初与普通人群的身高性状有关。一种可比较的正向选择机制能否阐明rs1421085T>；C变体

因此，通过对不同祖先群体中rs1421085等位基因频率的系统分析，他们观察到C等位基因的频率与1月份的平均地球皮肤温度之间存在显著的负相关。这种观察到的模式表明，“地点越冷，这种变体的频率就越高。”

相反，在人群中没有发现频率与经度或海拔之间的相关性。有趣的是，C等位基因频率的逐步变化追踪了之前记录的“现代人类迁徙路线图”

基于这些人类和小鼠的结果，包括体外和体内实验，并考虑到欧亚大陆和非洲种群的遗传分布模式，研究人员提出了一个假设，即从非洲到欧亚大陆的种群中C等位基因频率的巨大差异可能是由与不同水平的冷应激相关的积极选择机制驱动的

在同行评审过程中，评审人员注意到相关性分析中的一些偏差，特别是关于印度次大陆人群中C等位基因的高频率，这与当地环境温度不一致。回到人类遗传学研究，在不同的印度民族中，欧亚大陆相关祖先的比例从20%到80%不等

被称为“雅利安人入侵理论”的来自北部和西部的潜在人口流入或移民可能导致了古印度文明的衰落。他们推测，历史上的入侵或迁徙可能通过从寒冷的高海拔地区引入高频C等位基因，改变了古印度人口的原始基因频率。因此，重大历史事件可能是这些看似矛盾的基因发现的基础

尽管缺乏来自古代人类化石的直接证据，但这项研究的意义在于精确定位功能性FTO变体rs1421085T>；C——可能是为增强人类产热基因的表达并对低温做出积极选择而建立的首个基因座

他们的推测表明，这种变体可以通过增强BAT产热能力，在寒冷的气候中，特别是在出生后的短期内，赋予新生儿携带者显著的生存优势。这种基因适应可能只是早期人类用来适应恶劣寒冷环境的众多变体之一。该团队预计，与这一复杂进化轨迹相关的进一步基因变异将在未来被解开

十多年来，该团队致力于深入研究肥胖遗传学，特别是通过功能研究关注FTO SNP。最初，他们的目的是破解这种关键变体在肥胖中的作用。随着调查的进展，人们意识到，“影响现代人类肥胖发展的基因信号可能从人类先驱迁出非洲的那一刻起就注定了。”

考虑到无数偶然或不可避免、随机或有意的因素，深入研究现代复杂疾病的基因研究往往需要一段漫长而艰巨的旅程来揭示故事的起源。这一过程反映了“盲人和大象”的故事，其特点是辩论、矛盾，以及至关重要的合作支持

虽然“我们来自哪里？”这个问题仍然是个谜，但这项研究让我们得以一窥无畏的先驱们在遥远时代和领域的风雪中航行的风采

人类遗传学的复杂性可能隐藏着许多关于抗寒性的未公开秘密，以及无数围绕生存和死亡的古老叙事。就像布隆伯斯洞穴墙壁上的岩画一样，我们的DNA忠实地记录了人类进化过程中每一个值得注意的事件

我们历史的这个持久宝库需要不断的探索和调查，为我们穿越时间和适应的复杂旅程提供见解 More information: Nan Yin et al, The FTO variant with enhanced UCP1 expression is linked to human migration out of Africa, Life Metabolism (2024). DOI: 10.1093/lifemeta/loae027

Journal information: New England Journal of Medicine , Nature Metabolism