模块化设计：对人类线粒体中蛋白质工厂的新见解

活细胞的“动力植物”线粒体可能是通过内共生进化而来的：细菌迁移到原始细胞中，最终发育成为细胞提供能量的细胞器等。线粒体在由RNA和蛋白质组成的特殊蛋白质工厂线粒体核糖体的帮助下，自己产生一些所需的蛋白质

哥廷根的研究人员现在为细胞如何以模块化方式组装人类有丝分裂核糖体提供了路线图。该研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上

一种始于近20亿年前的伙伴关系仍然决定着我们今天的生活：一个原始细胞吸收了一种自由生活的细菌作为“子代”。在进化过程中，这种细菌发展成为一种能量专家：在氧气的帮助下，它通过所谓的呼吸链将摄入的食物转化为可用的能量

作为回报，它将其他重要功能转移到宿主细胞，甚至放弃了部分遗传物质，这些遗传物质被整合到宿主细胞的基因组中。因此，前细菌变成了一种高度特化的细胞器。所有具有细胞核的细胞最终都是从这种早期的伙伴关系进化而来的，因此所有复杂的生物体，包括人类

向高等细胞的进化也伴随着一次重大的基因转移：来自前细菌基因组的大部分DNA被整合到细胞核的基因组中。线粒体中只剩下一小部分细菌DNA，包括呼吸链关键蛋白质的蓝图

呼吸链蛋白缺失会导致疾病

因此，这些蛋白质是由称为线粒体核糖体的特殊蛋白质工厂直接在线粒体中产生的，这是该细胞器所特有的。如果有丝分裂核糖体的产生被破坏，呼吸链的关键核心蛋白就会缺失，这可能会导致严重的早发性疾病

然而，人们对有丝分裂核糖体组装的过程仍然知之甚少，这对细胞来说是一个重大的后勤和协调挑战。这是因为有丝分裂核糖体的基本构建块——核糖体RNA和82种核糖体蛋白——的组装指令编码在两个不同的基因组中

前者在线粒体基因组中编码，后者在核基因组中编码。这对核糖体蛋白的生产有影响。有丝分裂核糖体蛋白在细胞质中产生，然后必须导入线粒体。

人类线粒体核糖体路线图

哥廷根大学医学中心（UMG）的Ricarda Richter Dennerlein以及马克斯·普朗克多学科科学研究所（MPI）的Juliane Liepe和Henning Urlaub领导的研究小组现在提供了人类有丝分裂核糖体组装的第一个全面路线图——从早期到晚期。科学家们发现，这个过程令人惊讶地是模块化的

“在有丝分裂核糖体生产过程中形成的中间复合物非常小且具有高度的动态性。因此，它们很难进行生化研究或在组装过程中直接观察，”UMG组长兼教授、卓越多尺度生物成像集群成员Richter Dennerlein报道：从分子机器到可兴奋细胞网络（MBExC）

采用多学科方法是追踪人类有丝分裂核糖体整个组装途径的关键。通过生化实验，科学家们能够分离和分析有丝分裂核糖体组装复合物

为了逐步重建过程，他们将获得的数据与MPI和UMG的Urlaub小组提供的定量质谱实验结果以及MPI研究小组组长Liepe团队通过数学建模获得的数据相结合

Richter-Denerlein说：“在团队的努力下，我们终于能够绘制出人类有丝分裂核糖体组装的几乎完整的图谱。”

模块化组装

研究人员发现，细胞质中产生的核糖体蛋白被导入线粒体，在那里它们被组装成仅含蛋白质的模块

Liepe解释说：“这些模块大量生产，因此供应过剩。”。“然后，它们以协调的方式在适当的核糖体RNA部分上组装，在特殊因素的帮助下在细胞器中形成有丝分裂核糖体。”

就像细菌或细胞细胞质中的核糖体一样，功能性的有丝分裂核体由两个不同大小的亚基组成

该论文的第一作者Elena Lavdovskaia补充道：“数据表明，核糖体RNA的产生限制了有丝分裂核糖体的组装。当线粒体产生的核糖体RNA过少时，有丝分裂核糖体的形成就会停止。因此，我们的实验也解释了线粒体如何应对形成双重遗传来源的蛋白质工厂的挑战。”

科学家们希望他们的发现能够更好地理解线粒体蛋白质工厂的组装和拆卸是如何发生的，以及如何发生破坏导致疾病 More information: Elena Lavdovskaia et al, A roadmap for ribosome assembly in human mitochondria, Nature Structural & Molecular Biology (2024). DOI: 10.1038/s41594-024-01356-w

Journal information: Nature Structural & Molecular Biology