酶途径的发现可能导致拯救生命的利什曼病治疗

了解单细胞寄生虫如何制造麦角固醇（其胆固醇的版本）的突破可能会导致更有效的药物治疗人类利什曼病，这是一种寄生虫病，每年折磨全球约100万人，杀死约3万人

发表在《自然通讯》上的研究结果还解决了长达数十年的科学难题，该难题阻碍了制药商成功使用唑类抗真菌药物治疗内脏利什曼病（VL）

大约30年前，科学家发现了两种引起VL的单细胞寄生虫，杜氏利什曼原虫和婴儿利什曼原虫，它们产生了与被证明易受唑类抗真菌药物影响的真菌相同的脂质甾醇，称为麦角甾醇。这些唑类抗真菌药物靶向甾醇生物合成的关键酶CYP51。

虽然不是真菌，但这两种利什曼原虫在质膜上与真菌具有生化相似性，麦角固醇有助于维持细胞完整性并支持多种生物功能，就像胆固醇在人体中的作用一样

堪萨斯大学药学院药物化学教授、研究通讯作者Michael Zhuo Wang说：“人们研究了寄生虫的甾醇谱，发现它们主要含有麦角甾醇。”。“这种甾醇是其质膜甾醇的主要成分。在真菌中也可以观察到类似的情况。真菌生物的膜中也含有大量的麦角甾醇。人们最初的本能是使用抗真菌唑来阻断这一途径。”

然而，科学家们无法有效地使用抗真菌药来对抗VL

王说：“在研究实验室和一些临床试验中，一些唑类药物有点作用，而另一些唑类则根本不起作用。”。“我最终将注意力集中在这个甾醇途径上，这是一个科学问题——如果这种寄生虫也使用麦角甾醇，你会认为所有的抗真菌唑都能对抗这种寄生虫。”

沿着这些思路，王开始了他的独立研究生涯，他是北卡罗来纳大学教堂山分校一个名为寄生虫药物开发联盟的小组的一员

“我们有兴趣开发针对被忽视的热带疾病的新药，”他说。“其中一种疾病是利什曼病。另一种是非洲昏睡病。利什曼病在温暖气候下由白蛉媒介传播，可导致肝脏、脾脏和骨髓等内脏器官的毁灭性感染。”在他的新论文中，王和他的合作者在很大程度上解决了这一长期存在的科学问题。他们表明，引起利什曼病的寄生虫很容易通过一种不同的麦角固醇生物合成途径，即CYP5122A1酶。因此，针对CYP5122A1酶以及传统CYP51途径的唑类抗真菌药物在治疗利什曼病方面应该更有效

王说：“因此，除非你有一种唑也能抑制新的途径CYP5122A1，否则这些唑对利什曼原虫的作用不是很好。”。“然后，突然之间，它们对利什曼原虫的作用更加活跃。这是这项研究的主要发现——我们找到了利什曼原虫真正的药物靶点。你真的需要攻击这种新的酶22A1来阻止寄生虫。”

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王在堪萨斯大学的实验室通过广泛的生化特征证明，CYP5122A1基因编码利什曼原虫中一种必需的甾醇C4甲基氧化酶

“这涉及到定义其生化功能——这种酶在甾醇生物合成方面的作用，”他说。“我们确定了它的生化功能，阐明了它在麦角甾醇生物合成途径中的作用。”

研究人员已经发表了基于他们在理解寄生虫甾醇合成途径方面的新突破的后续学术研究和发现。他们说，制药商和研究人员应该开发针对CYP5122A1的疗法。王说，这些应该能更有效地帮助人们度过利什曼病

“这告诉我们应该如何通过筛选这种新的靶标来重新利用这些现有的抗真菌唑，”KU的研究人员说。“真正抑制这一新靶点的药物应该有更好的机会对抗利什曼原虫感染。”