外源DNA“潜入”细菌防御系统，助长抗生素耐药性

特拉维夫大学的一项新研究揭示了细菌防御机制是如何被中和的，从而实现了细菌之间遗传物质的有效转移。研究人员认为，这一发现可能为开发解决抗生素耐药性危机的工具铺平道路，并为医疗、工业和环境目的推广更有效的基因操纵方法

这项研究由特拉维夫大学智慧生命科学学院Shmunis生物医学和癌症研究学院David Burstein教授实验室的博士生Bruria Samuel领导。该研究的其他贡献者包括Burstein教授实验室的Karin Mittelman博士、Shirly Croitoru和Maya Ben Haim。研究结果发表在《自然》杂志上

研究人员解释说，遗传多样性对于不同物种的生存和适应环境变化至关重要。对于人类和许多其他生物来说，有性生殖是生存所需的遗传多样性的主要驱动力。然而，细菌和其他微生物缺乏这种繁殖机制

然而，正如抗生素耐药性在细菌群体中传播的惊人速度所证明的那样，细菌有其他机制来维持生存所需的遗传多样性，包括细菌之间的DNA直接转移。

细菌之间的脱氧核糖核酸转移在其生存中起着至关重要的作用。然而，这一过程的一个关键方面仍未得到充分探索：尽管细菌具有广泛的防御机制，旨在破坏进入其细胞的任何外来遗传物质，但遗传物质的交换是如何如此普遍的

这项新研究的重点是一种称为“接合”的过程，这是将DNA从一种细菌转移到另一种细菌的主要机制之一。在接合过程中，一个细菌细胞通过一个小管直接连接到另一个细菌，该小管允许转移称为质粒的遗传物质片段

Burstein教授解释说：“质粒是一种小的、圆形的、双链的DNA分子，被归类为‘可移动的遗传元件’。与病毒一样，质粒可以从一个细胞移动到另一个细胞，但与病毒不同，它们不需要杀死宿主细菌来完成转移。”作为自然交换的一部分，质粒通常为受体细菌提供遗传优势。例如，许多抗生素抗性基因通过细菌之间的质粒转移传播。然而，细菌也有许多防御机制，旨在消除进入其细胞的任何外来DNA

“接合是一个众所周知的过程，科学家们也在实验室中使用它在细菌之间转移基因。众所周知，细菌具有破坏外源DNA（包括质粒DNA）的机制，其中一些机制甚至用于各种研究目的。然而，到目前为止，还没有人充分探索质粒如何克服这些防御机制，”Burstein教授说

Samuel解释说，她通过对33000个质粒进行计算分析，并鉴定与帮助质粒绕过细菌防御机制的“抗防御”系统相关的基因，开始了这项研究

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更有趣的是这些基因的位置。如上所述，质粒是双链环状DNA片段。为了穿过连接细菌的细管，其中一条环状链在某一点被蛋白质切割，然后蛋白质与切割的链结合并开始将其转移到受体细胞

“我发现的抗防御系统的基因集中在切割点附近，并且以这样的方式组织，即它们将是第一个进入新细胞的基因。这种战略定位允许基因在转移后立即被激活，使质粒具有中和受体细菌防御系统所需的优势。”

Burstein教授讲述了当Samuel第一次向他展示她的结果时，他很难相信这种现象以前没有被发现

“Bruria进行了广泛的文献综述，发现以前没有人提出过这种联系，”他说。由于这一发现是通过使用计算工具分析现有数据库得出的，下一步是在实验室中证明这种现象确实发生在细菌之间的质粒转移过程中。Samuel解释说：“为此，我们使用赋予抗生素耐药性的质粒，并将其引入配备CRISPR的细菌中，CRISPR是一种众所周知的细菌防御系统，可以靶向和破坏DNA，包括质粒。这种方法使我们能够轻松测试质粒可以克服防御系统的条件——如果它成功克服CRISPR系统，受体细菌就会对抗生素产生耐药性。如果失败，细菌就会死亡。”在DNA进入点附近，质粒成功地克服了CRISPR系统。然而，如果这些基因位于质粒的其他地方，CRISPR系统就会破坏质粒，细菌在接触抗生素后就会死亡

Burstein教授指出，了解抗防御系统在质粒上的定位可以鉴定新的抗防御基因，这是一个目前处于高度活跃研究中的课题

“此外，我们的研究有助于设计更有效的质粒，用于工业过程中细菌的基因操纵。虽然质粒已经广泛用于这些目的，但在实验室条件下基于质粒的基因转移效率明显低于天然质粒，”他说

“另一个潜在的应用可能涉及设计有效的质粒，用于天然细菌种群的基因操纵。这可能有助于阻断医院细菌种群中的抗生素抗性基因，教会土壤和水中的细菌分解污染物或固定二氧化碳，甚至操纵肠道细菌以改善人类健康。”

特拉维夫大学的技术转让公司Ramot认为这一发现是一项具有广泛应用的重大生物技术突破

Ramot首席执行官Ronen Kreizman博士表示：“首先，我要祝贺David Burstein教授和他的实验室团队取得了这一引人入胜的科学发现。这项新研究在开发抗耐药细菌药物、合成生物学、农业技术和食品技术等领域开辟了革命性的可能性。控制和微调细菌之间遗传物质转移的能力可能成为应对环境、农业和医学挑战的有力工具。我们目前正在努力将这项技术商业化，以充分发挥其潜力。”