大肠杆菌进化图谱可能导致对抗生素耐药性的精准医学

首张深入的细菌进化图谱可能为开发针对某些抗生素耐药性感染（如尿路感染）的精确治疗铺平道路

Wellcome Sanger研究所、奥斯陆大学、挪威UiT北极大学的研究人员及其合作者开发了一种新方法，利用大规模长读测序数据来研究最常用的微生物大肠杆菌（E.coli）中称为质粒的环状遗传结构。通过这种方式，该团队能够追踪基因交换的流动，确定一些阻止这种流动的障碍，并将不同大肠杆菌菌株的爆发追溯到大约300年前的特定质粒

这项发表在《自然通讯》上的研究还发现，在多种大肠杆菌菌株中发现了一种质粒，这种质粒使它们能够产生毒素来杀死其他密切相关的细菌，这可能有助于为未来的细菌感染治疗提供信息

这种高分辨率资源使科学界能够在以前不可能的水平上研究大肠杆菌，提供了显示质粒如何与大肠杆菌菌株共同进化的信息。通过了解和追踪哪些质粒为大肠杆菌菌株提供了某些特征，可以直接靶向这些质粒。这可以最大限度地减少对广谱抗生素的使用，从而降低耐药细菌感染的传播

此外，研究人员建议，如果一种对人类危害较小的菌株可以自然地战胜一种更危险的菌株，那么可以引入它来帮助更全面地管理人类健康

细菌经常相互竞争，争夺同样的宜居环境，就大肠杆菌而言，这就是人类的肠道。大多数大肠杆菌菌株是无害的。然而，如果细菌由于免疫系统减弱而进入血液，它可能会导致感染，感染程度从轻微到危及生命

虽然人们通常觉得这场斗争是与人类进行的，但大肠杆菌主要是与其他菌株争夺资源。正是这种竞争导致了基因适应，如抗生素耐药性，这将有助于它们在某些环境中生存

细菌能够通过质粒转移遗传物质，从而转移某些性状，质粒是环状DNA片段。质粒通常携带毒力、存活或抗生素抗性基因，从而改善细菌的适应性。细菌细胞中经常发现多种质粒，由于其复杂的遗传组成和与宿主细胞染色体共享基因的能力，质粒很难追踪

在这项最新研究中，桑格研究所的研究人员及其合作者使用长读测序从挪威16年来收集的2000多个大肠杆菌血液样本中创建了4485个质粒基因组。从这些新创建的基因组中，他们能够绘制出与216种不同大肠杆菌菌株相关的质粒，包括英国最常见的四种菌株。注册我们的免费时事通讯，每天或每周获取重要突破、创新和研究的最新进展

此外，该团队还创建了一张二维图，显示了遗传物质在菌株之间水平转移的位置。这使他们能够绘制300年前质粒和大肠杆菌菌株的共同进化图，说明这是一种高度保守和有用的遗传转移方法。通过解开质粒的进化，该团队能够将早期全球特定菌株的爆发与负责的质粒联系起来，并更多地了解导致某些菌株传播的因素，追踪那些具有大流行能力的菌株

研究人员还能够识别出某些往往不兼容的特征。例如，对抗生素的多重耐药性和产生杀死其他菌株的物质（称为细菌素）的能力在同一菌株中是不存在的。通过广泛的实验室实验，该团队能够验证那些携带最成功的细菌素编码基因的人能够有效地抑制所有非携带者，包括在英国流行的四种最常见的大肠杆菌菌株。

重要的是，这种抑制对样本中的所有多重耐药菌株都是有效的，这表明对这些细菌素的进一步研究可能会在未来带来治疗耐药细菌感染的新方法

这张进化图谱是研究界的重要资源，为针对特定质粒的新精确治疗铺平了道路。此外，未来的研究可以利用这一资源进一步了解对人类更有害的菌株的因素和传播，可能预测细菌感染的爆发，并帮助提供限制细菌感染的新方法

奥斯陆大学的共同第一作者Sergio Arredondo Alonso博士说：“我们的工作揭示了大肠杆菌质粒的进化。由此，我们开始发现哪些特征可以一起发现，哪些特征不能一起发现，例如抗菌药物耐药性和产生细菌素的能力。

”细菌素产生能力在大肠杆菌中的分布的发现也突显了菌株为战胜竞争对手而采取的不同方法。了解大肠杆菌战争适应的所有因素可用于为限制或防止不需要的细菌菌株传播提供新的方法。挪威UiT北极大学的共同资深作者pål Johnsen教授补充道：“细菌的进化和适应通常依赖于质粒来支持基因的转移，并受到环境因素的影响。我们的进化图谱使我们能够在以前不可能的水平上开始探索这一点，最终填补了几十年和几个世纪以来质粒进化的空白，并提供了一种将其与当时世界发生的事情联系起来的方法

“我们创建了一种新的资源来解决抗微生物大肠杆菌，这可以为帮助阻止这些菌株传播提供新的方法。”

Wellcome Sanger研究所和奥斯陆大学的共同高级作者Jukka Corander教授总结道：“这是我领导的最令人兴奋的研究项目之一。它创建了一个重要的资源，我希望它能支持更广泛的科学界发现新的方法来帮助解决血液感染，特别是那些对治疗有耐药性的感染。通过绘制质粒的进化图，这种资源可以帮助我们了解基因转移的机制，并针对携带对人类最有害的遗传特征的质粒。

“未来，这可能有助于开发精确疗法，减少对广谱抗生素的需求，从而减少耐药细菌的传播。”