研究成果发表在《美国化学会志》上。
“我们试图回答的问题是，‘在这个领域是否存在一整类尚未被发现的全新药物？’”研究作者约瑟夫·贝克特说道，他是加州大学戴维斯分校化学系马克·马斯卡尔教授指导的博士生，也是加州大学戴维斯分校迷幻药与神经治疗研究所（IPN）的附属成员。“最终的答案是，‘是的’。”
这项工作可能促成一种更高效且环保的方法，用于发现靶向血清素的药物，这些药物能提供某些与迷幻药相关的治疗效果，且不会显著改变感知。
“在药物化学中，基于现有骨架进行修饰，从而在某种程度上对药理学特性稍作调整，是非常典型的做法，”研究作者特雷·布拉舍说道，他也是马斯卡尔实验室的博士生及IPN的附属成员。“但在迷幻药领域，全新的骨架极其罕见。而这正是一个全新治疗骨架的发现。”
利用紫外光构建新型类迷幻分子
为了制造这些化合物，研究人员将几种氨基酸与色胺结合，色胺是一种源自必需氨基酸色氨酸的天然代谢产物。随后，团队将生成的分子暴露于紫外光下，触发了化学变化，从而产生了具有潜在医疗应用价值的全新化合物。
利用计算机建模，科学家评估了100种新化合物与大脑5-HT2A血清素受体相互作用的强度。
从中筛选出五种化合物进行更详细的实验室测试。它们的活性水平介于61%至93%之间。活性最高的化合物表现为完全激动剂，这意味着它能够触发5-HT2A受体系统所能产生的最大生物反应。
研究人员将这种化合物命名为D5。
小鼠实验中的意外结果
由于D5完全激活了迷幻药所靶向的同一受体，科学家预期它会在小鼠身上引发头部抽搐反应，这是一种广泛使用的类致幻效应指标。
但这并没有发生。
尽管D5强烈激活了该受体，小鼠并未表现出预期的类迷幻行为。
“实验室和计算研究表明，这些分子能够部分或完全激活与大脑可塑性及幻觉相关的血清素信号通路，而小鼠实验则显示其抑制了类迷幻反应，而非诱导该反应，”贝克特和布拉舍表示。
为何该化合物未引起幻觉？
研究团队目前计划调查是否有其他血清素受体正在减弱或阻断D5产生的类致幻效应。
“我们确定该骨架本身具有一系列活性，”布拉舍说，“但现在的重点是阐明这种活性，并理解为何D5及其类似分子作为完全激动剂却不具致幻性。”
该论文的其他作者包括加州大学戴维斯分校的Mark Mascal和Lena E. H. Svanholm；HepatoChem Inc.的Marc Bazin、Ryan Buzdygon和Steve Nguyen；威斯康星医学院的John D. McCorvy、Allison A. Clark和Serena S. Schalk；以及加州大学圣地亚哥分校的Adam L. Halberstadt和Bruna Cuccurazza。
此处报道的研究由美国国立卫生研究院和Source研究基金会提供的资助支持。