科学家追踪到使橘猫呈橘色的基因突变

研究人员表示，这一发现增进了我们对微妙基因变化如何引发新性状的理解。

许多哺乳动物呈现橙色调——如老虎、金毛寻回犬、红毛猩猩和红发人类——但唯独在家猫中，橙色毛色与性别相关联，且在雄性中出现频率显著更高。

"在众多具有黄色或橙色色素的物种中，这些突变几乎都集中在两个特定基因之一，且这两个基因均不与性别相关，"资深遗传学科学家、本研究第一作者克里斯托弗·凯林博士解释道。该研究将于5月15日在线发表于《当代生物学》期刊。

遗传学与儿科学荣休教授格雷格·巴什医学博士和哲学博士是本研究的通讯作者。

尽管科学家已确定导致皮肤色素细胞产生黄色或橙色色素（而非默认棕/黑色）的典型突变，但此前对猫体内相应突变的位置仅存在粗略认知。

雄性橙猫占绝对多数的现象提示，这种被称为"伴性橙色"的突变位于X染色体上。（与多数哺乳动物相同，雌性为XX性染色体，雄性为XY性染色体。）任何携带伴性橙色基因的雄性猫将呈现全橙色，而雌性猫需在两个X染色体均继承该基因才会呈现全橙色——这种情况较为罕见。

仅携带一个伴性橙色基因拷贝的雌性猫呈现部分橙色——表现为斑驳的玳瑁花纹，或混杂橙/黑/白色的三花斑块。这是源于雌性特有的X染色体随机失活现象：每个细胞中有一条X染色体被沉默，导致色素细胞形成镶嵌表达——部分细胞表达伴性橙色基因，其余则不表达。

遗传学谜题

自20世纪初以来，科学家便利用猫多样的毛色花纹研究遗传学，但独特的橙色突变的分子本质始终模糊不清。

"这是一个百余年前就被注意到的遗传学特例，"凯林表示，"正是这种对比遗传学谜题激发了我们对伴性橙色基因的研究兴趣。"

基于前人缩小突变区域的研究基础，凯林团队通过逐步筛查锁定了伴性橙色基因。

"过去5到10年建立的猫基因组资源库使本研究成为可能，"他指出。这包括多种猫的完整基因组测序数据。研究人员还从绝育诊所收集了猫的DNA样本。

首先，他们在雄性橙猫的X染色体上筛选出51个候选变异。通过排除非橙猫也存在的48个变异后，剩余三个变异中有一个因可能参与基因调控而突显：该小片段缺失增强了邻近基因Arhgap36的活性。

异常表达

"发现时，Arhgap36基因与色素沉积毫无关联，"凯林解释道。

这个在哺乳动物中高度保守的基因，此前主要在癌症和发育生物学领域被研究。Arhgap36通常在神经内分泌组织表达，其过表达可诱发肿瘤，但从未被发现于色素细胞中起作用。

然而，凯林团队在橙黄色毛猫中观察到例外。

"小鼠、人类及非橙猫的色素细胞均不表达Arghap36，"凯林指出，"橙色猫的突变似乎在该基因本不表达的细胞类型——色素细胞中激活了其表达。"

这种在色素细胞中的异常表达，抑制了控制毛色的经典分子通路的中间环节——该通路在其他橙色哺乳动物中同样存在。其他物种的典型橙色突变破坏通路早期环节，而猫的伴性橙色突变则扰乱后期环节。

"这无疑是种特殊机制：特定细胞类型中出现了基因的异位表达，"凯林强调。

分子进化

探究家猫毛色花纹的起源，为理解猎豹斑点乃至海豚流线型躯体等性状的演化提供了切入点。伴性橙色基因从分子尺度揭示了进化机制的新范例。

"我们认为这是基因获得新功能以实现适应的例证，"曾研究犬、猎豹、虎、熊、斑马和仓鼠毛色的凯林表示。

对橙猫而言，这种"适应"可能源于人类偏好。数百年前，稀有的橙色/三花/玳瑁猫吸引了人类注意，从而被选择性繁育。如今橙猫已遍布全球。

"该突变可能在家猫驯化早期就已出现，"凯林推测，"12世纪的画作中已清晰描绘三花猫，说明此突变相当古老。"

仅限皮毛

除橙黄毛色外，伴性橙色基因是否影响其他特质？"根据观察，我们推测其作用高度局限于色素细胞，"凯林表示。

为验证这点，研究团队检测了肾、心、脑和肾上腺等非皮肤组织中Arhgap36的表达，发现橙猫与非橙猫无差异。

"尚不能排除该基因在未经检测的组织中存在表达改变并影响行为的可能性，"凯林承认，但他认为橙猫"友好的混乱使者"名声更可能源于其雄性占多数。

"目前关于橙猫性格的科学研究很少，"他补充道。

本研究合作单位包括布朗大学、弗雷德里克国家癌症研究实验室和奥本大学。

研究经费来自美国国立卫生研究院（资助号R01AR067925）及哈德逊阿尔法生物技术研究所。