尽管神经科学家和精神科医生付出了巨大努力，但对于情绪背后的脑活动、情绪如何驱动我们的行为以及如何导致疾病，他们的了解还远远不够。
现在，在一项定于5月29日发表在《科学》杂志上的研究中，斯坦福医学的研究人员绘制了由轻微不适的感官体验所触发的情绪反应背后的全脑神经元处理过程。结果显示，这种脑活动的特征为人类和小鼠所共有——推而广之，也是介于两者之间的所有哺乳动物所共有的。（也许您的宠物已经向您解释过这一点了。）
这些发现可能有助于揭示多种神经精神疾病背后的一些驱动因素，这些疾病的主要特征正是令人困扰的情绪表现。
“情绪状态是精神病学的基础，”生物工程学及精神病学与行为科学教授、医学博士与哲学博士Karl Deisseroth说道。他领导了一项跨越斯坦福医学医院和实验室设施的协作团队努力。与Deisseroth共同担任该研究资深共同作者的有：精神病学与行为科学教授、医学博士与哲学博士Carolyn Rodriguez；神经外科助理教授、医学博士Vivek Buch；以及生物工程学与神经外科助理教授、医学博士与哲学博士Paul Nuyujukian。该研究的主要共同作者是博士后学者、哲学博士Isaac Kauvar和Ethan Richman，以及医学博士/哲学博士学生Tony Liu。
这项研究是斯坦福医学“人类神经回路”研究项目的一部分，这是一个由Deisseroth创立并领导的多学科合作项目，旨在理解健康和疾病状态下人类大脑内部运作机制背后的原理。HNC项目在住院医疗环境中开发并整合了最先进的方法，用于对人类行为和大脑活动进行同步、超精确的测量和扰动。
在这项研究中，Deisseroth及其同事主要关注对负面感官体验的反应。但他推测，其团队观察到的全脑活动模式也适用于积极体验。（他的团队也在探索这些方面。）
整合一切
“哺乳动物谱系在进化上对大脑尺寸做出了巨大的投入，这伴随着所有的代价与收益，”Deisseroth说道，他是D. H. Chen讲席教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员。即使是小鼠的大脑（与同等体型的非哺乳动物相比已算巨大）也包含近1亿个神经元；而人类大脑则拥有近900亿个神经元——约为前者的1000倍。
“更大的大脑意味着更丰富、更复杂的心理生活，”Deisseroth说。“但一旦规模扩大，就会面临实际的限制。人类大脑如此庞大，那些丰富复杂的信号需要一定时间才能完全传播至全脑、汇聚并进行适当的整合。然而，为了做出准确的决策，大脑必须将多股感官数据流、目标、空间位置、生理需求等信息同时整合起来。如果无法实现这一点，就会导致错误的决策和行动。”
Deisseroth表示，情绪可能代表了一种整合大量信息以引导持久行为模式的状态，但这可能需要一个时间窗口，在相距甚远的大脑结构之间进行持续的交流，以实现这种整合。
“调整这种交流的时间尺度可能是典型大脑功能的一个重要方面，”Richman补充道。“这类似于钢琴延音踏板的作用，可以延长短暂弹奏音符的持续时间。”这种全脑交流模式的稳定性如果过短或过长，都可能导致以情绪功能障碍为特征的神经精神疾病。
那些产生情绪的活动模式究竟是什么？由于人类大脑活动极为复杂，要弄清楚哪些观察到的信号是关键信号，是一项挑战。
Deisseroth因开发光遗传学而闻名，这是一种精密且现已广泛应用的方法，利用靶向光敏蛋白和光脉冲，像拨动开关一样诱导选定的神经细胞或细胞群放电或沉默。但这篇新研究（依赖于短期住院的人类患者）完全没有使用光遗传学技术。
相反，斯坦福团队利用了一个巧妙的进化策略。为了确定情绪是如何在体验响应中产生的，研究人员对小鼠和人类进行了全脑神经活动筛查——这两个物种约在7000万年前源自同一祖先——以寻找两者共有的活动模式，这些模式可由相同的情绪诱导刺激引发，以相同方式测量，与相同的高速行为同步，并被相同的干预措施阻断。
“这种方法使我们能够将研究重点放在小鼠和人类共享的关键原理上，”Kauvar说道。
Deisseroth指出，如果在漫长的进化时间内，某种特定的大脑活动模式（最终由控制大脑结构和功能的基因决定）无助于生存和繁衍，它就会被淘汰；而“如果某种大脑动力学原理在如此长的时间内被保留下来，那你最好相信它可能至关重要。”
喷气、眨眼、眯眼
先有反射，然后是情绪反应：手碰到热炉子，你会反射性地缩回，然后才感到疼痛蔓延并开始咒骂。深夜在陌生社区的黑暗街道上，枪声——或类似的声音——会引发反射性的躲避动作，随后产生恐惧和谨慎感。
由不适感官输入引发情绪的例子不胜枚举。但这些实例通常难以测量，且往往既难以实施又具有危险性。对于实验而言，触发刺激需要安全、可重复、易于施加——并且在本研究中，需适用于小鼠和人类。
在这项研究中，研究团队选择了一种在每位眼科医生诊所都会用到的工具。Deisseroth的团队利用了眼科医生用于向患者眼睛喷射气流以检查眼压的设备。虽然这并非痛苦的体验，但确实会让人感到些许不适。在此，采用这种令人反感但在医学上安全的刺激，使得刺激的时间、持续时间和强度能够精确控制。研究人员确切知道每次喷气开始和停止的时间——这对于追踪每位受试者对此的全脑反应至关重要。
科学家向参与者施加了多组精确定时的“眼部喷气”，当被问及感受时，参与者将其描述为“恼人”、“不愉快”和“不舒服”，但肯定不痛苦。快速连续的重复眼部喷气产生了一种持续存在的恼怒感，这种感觉在喷气结束后依然存在。
Deisseroth指出，这种不悦的心理状态可能具有适应性。“任何重复发生的负面事件系列对大脑都很重要，需要在引导未来行为时加以考量。”
为了以高分辨率记录全脑活动，Deisseroth及其同事在斯坦福医院招募了一组患者。这些患者因频繁癫痫发作且药物治疗效果不佳，已通过手术将电极植入大脑深处，以便神经内科和神经外科医生团队能够定位每位患者独特的致痫灶——即癫痫发作扩散至其他健康脑组织的过度兴奋起源点——从而实现更精准的治疗。
虽然所有这些电极植入患者大脑纯属临床原因，但这为原本难以或无法进行的实验提供了一个意外的契机。
“这些患者通常需要在病床上待大约一周，活动受限，期间通过植入的颅内电极进行记录，治疗团队则等待自发性癫痫发作，”Liu说道。在这段漫长的时间里，这些患者非常乐意作为志愿者参与研究人员的这项创新研究。
受试者对随机时间眼部喷气的可见反应非常一致。每次喷气后，受试者立即短暂地反射性眨眼。在每次喷气后的几秒钟内，受试者还表现出额外的眯眼或快速的额外眨眼。这种喷气后的额外闭眼是对不适刺激的自然反应（因为他们无法预测下一次喷气的时间）。这也是精确可量化的，为感官刺激后立即引发的情绪行为提供了见解。
实验人员全程追踪了受试者的全脑活动。他们捕捉到了一种独特的两阶段模式：在眼部喷气后的最初约200毫秒内，他们观察到了一个强烈但短暂的活动峰值，向全脑广播喷气的“消息”。随后的约700毫秒内，出现了另一个独立的、更持久的喷气触发脑活动阶段，更具体地局限于全脑中与情绪相关的特定回路子集。Deisseroth指出，这一模式的发现得益于团队同步的电记录和行为技术，它显示出了一个有趣的特性，即为全脑交流提供了一个延展的时间窗口，这可能与情绪有关。
由于该研究的核心思路是在人类和小鼠之间寻找共有原理，科学家们在小鼠身上平行进行了同样的实验。值得注意的是，团队在小鼠身上观察到了非常相似的两阶段脑活动模式。此外，向小鼠快速连续施加八次眼部喷气，诱导了累积的第二阶段脑活动，并使小鼠进入一种普遍的负面情绪状态，其持续降低的奖赏寻求行为意愿进一步证明了这一点。（这种持续性和普遍性是情绪的经典特征。）
随眯眼而逝
研究人员随后使用了一种经筛选适用于人类和小鼠的药物，以进一步测试这种持续活动模式的重要性。氯胺酮广泛用于高剂量麻醉，其低剂量用法已被FDA批准作为抗抑郁药。即使在较低剂量下，氯胺酮也已知会引起一种称为“解离”的现象，即对刺激的典型情绪反应减弱或消失。
“氯胺酮接受者完全能感知到感官体验，但往往对此没有典型的情绪反应，即使这种感觉通常是令人不快的，”Deisseroth说。“就好像这件事发生在别人或其他东西身上。”他说，氯胺酮的这种解离效应会在一小时左右消退。
在仔细制定研究方案以确保能安全地向院内植入电极的人类受试者施用单剂量氯胺酮，并在获得充分知情同意后，科学家们发现，由重复气流喷气引起的负面情绪（如患者所述）确实被大大抑制了。
Liu表示，这项临床研究的一个重要部分是能够直接询问参与者的体验。
“喷气……感觉很有趣，”一位参与者说。“感觉像眼球上有轻微的低语，”另一位说。
与主观恼怒感的丧失相一致，人类受试者也没有表现出自我保护行为——尽管他们完全意识到喷气并继续存在强烈的反射性眨眼，但在喷气间隙他们一直睁着眼睛。值得注意的是，在小鼠身上也观察到了同样的行为选择性效应（保留了反射性眨眼，同时阻断了伴随长时间闭眼的自我保护行为）。
团队进行了最后一组决定性测量以验证其核心假设。如果持续的第二阶段脑活动在情绪反应中起重要作用，那么这一较慢的阶段应能被氯胺酮选择性减弱，从而有效加速大脑的反应。团队发现，无论在人类还是小鼠中，最初的全脑快速活动爆发完全不受氯胺酮影响。但当科学家测量喷气后较慢的第二阶段脑活动消退的速度时，他们发现氯胺酮加速了这种衰减，有效地锐化了大脑的反应，并将喷气诱导的活动限制在一个短暂的时间窗口内（类似于松开钢琴的延音踏板以终止音符）。
“这一切都表明，持续的第二阶段脑活动与情绪状态密切相关，”Kauvar说道。
如果大脑活动的加速阻止了情绪状态的形成，那么这种由氯胺酮引起的加速效应即便在没有眼部喷气的情况下也应能检测到。正如预测的那样，团队发现“内在时间尺度”——衡量脑活动模式相关联的时间跨度——即使在没有喷气的情况下也被氯胺酮加速了。在两个物种中，内在时间尺度在氯胺酮药效消退后迅速恢复至正常时长。
最后，团队发现氯胺酮还可在两个物种中可逆地降低全脑的同步性。“解离药物可能使大脑活动的稳定阶段变得如此短暂，以至于信息无法在全脑范围内得到适当整合，包括无法构建情绪状态，”Deisseroth说。
基于时序的情绪科学？
这些可调节、可测量的时序特性一旦超出典型范围——无论是减慢还是加快——都可能为神经精神疾病的分类、量化乃至治疗提供线索。
“整合性脑活动的衰减过快（如氯胺酮所致）可能普遍阻碍来自大脑各区域信息流的协调，”Deisseroth说。这可能导致一种右手确实“不知道”左手在做什么的情况。“精神分裂症患者报告称感觉行动受到外来的、而非自我产生的控制，”Deisseroth说。
另一方面，如果脑部疾病导致第二波脑活动衰减过慢或积累过强（可能源于大脑神经连接或基因表达的差异，甚至与个人经历有关），则可能导致大脑状态过度稳定，进而引发持续性或不合时宜的情绪，或类似创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症或进食障碍患者所经历的侵入性思维。不同的症状（及不同的疾病）预计将取决于表现出这种异常持续性的特定回路。
除健康与疾病状态下的情绪外，这种信号持续性同样可能有力地影响信息处理的基本速度，这是人类群体中差异显著的另一属性。“自闭症谱系障碍患者通常难以跟上高速爆发的信息，而这种能力正是语言和社交信息处理所必需的，”Deisseroth说。大脑状态的过度稳定是否可能是导致难以跟随快速变化输入的原因？
“这些都是令人着迷的可能性，我们目前正在探索，”Deisseroth说。“无偏见的全脑筛查所能揭示的内容令人惊叹，尤其是在拥有合适技术并跨越数百万年进化历程的情况下。”
斯坦福大学技术许可办公室已提交了与该研究相关的知识产权专利申请。
来自帕洛阿尔托退伍军人医疗系统和威尔康奈尔医学院的研究人员对这项工作做出了贡献。
该研究由美国国立卫生研究院（资助号 P50DA042012, R01MH105461, R01MH133553 和 R01NS095985）、AE基金会及匿名捐赠者资助。