这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究发现，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）显著增强了T细胞对抗癌症的能力，并在多种小鼠和人类肿瘤模型中抑制了多种类型肿瘤的生长。
“事实证明，SSRIs不仅让我们的大脑更‘快乐’，也让我们的T细胞更‘快乐’——即使是在它们对抗肿瘤的时候，”这项新研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校Eli and Edythe Broad再生医学与干细胞研究中心成员Lili Yang博士说，“这些药物用于治疗抑郁症已有数十年，广泛且安全，因此将它们重新用于治疗癌症要比开发一种全新的疗法容易得多。”
根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，美国八分之一的成年人服用抗抑郁药物，其中SSRIs是最常处方的药物。这些药物以百忧解（Prozac）和西普兰（Celexa）等品牌名销售，通过阻断一种称为血清素转运体（SERT）的蛋白质的活性，来提高血清素——大脑的“快乐荷尔蒙”——的水平。
虽然血清素最著名的是其在脑部发挥的作用，但它也是全身过程（包括消化、代谢和免疫活动）中的关键参与者。
Yang和她的团队在注意到从肿瘤中分离出的免疫细胞具有较高水平的血清素调节分子后，开始研究血清素在抗癌中的作用。起初，他们专注于MAO-A，这是一种分解血清素和其他神经递质（包括去甲肾上腺素和多巴胺）的酶。
2021年，他们报告称，T细胞在识别肿瘤时会产生MAO-A，这削弱了它们对抗癌症的能力。他们发现，使用MAO抑制剂（也称为MAOIs——最早发明的一类抗抑郁药物）治疗患有黑色素瘤和结肠癌的小鼠，有助于T细胞更有效地攻击肿瘤。
然而，由于MAOIs存在安全隐患，包括严重的副作用以及与某些食物和药物的相互作用，团队将注意力转向了另一种血清素调节分子：SERT。
“MAO-A分解多种神经递质，而SERT不同，它只有一项工作——转运血清素，”该研究的第一作者、Yang实验室的高级研究员Bo Li博士解释道，“SERT成为一个特别有吸引力的靶点，因为作用于它的药物——SSRIs——被广泛使用且副作用极小。”
研究人员在代表黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌的小鼠和人类肿瘤模型中测试了SSRIs。他们发现，SSRI治疗使平均肿瘤大小减少了50%以上，并使抗癌T细胞（即杀伤性T细胞）在杀灭癌细胞方面更加有效。
“SSRIs通过增加杀伤性T细胞对血清素信号的获取，在原本压抑的肿瘤环境中让它们变得更‘快乐’，使其重振活力去对抗和杀灭癌细胞，”Yang说道，她也是微生物学、免疫学与分子遗传学教授，以及加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心（UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center）的成员。
SSRIs如何提高癌症疗法的有效性
团队还调查了将SSRIs与现有癌症疗法结合是否能改善治疗效果。他们在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中测试了SSRI与抗PD-1抗体（一种常见的免疫检查点阻断剂，或ICB疗法）的组合。ICB疗法通过阻断通常抑制免疫细胞活性的免疫检查点分子发挥作用，从而使T细胞能更有效地攻击肿瘤。
结果令人瞩目：该组合显著减小了所有接受治疗小鼠的肿瘤大小，甚至在某些情况下实现了完全缓解。
“免疫检查点阻断剂对不到25%的患者有效，”Yang实验室的研究生、该研究的合著者James Elsten-Brown说，“如果像SSRI这样安全、广泛可用的药物能让这些疗法更有效，其影响将是巨大的。”
为了证实这些发现，团队将调查服用SSRIs的现实世界癌症患者是否有更好的预后，特别是那些正在接受ICB疗法的患者。
“由于约20%的癌症患者服用抗抑郁药物——最常见的是SSRIs——我们看到了一个独特的机会来探索这些药物如何改善癌症预后，”Yang说道，她也是Goodman-Luskin微生物组中心和帕克癌症免疫治疗研究所的成员，“我们的目标是设计一项临床试验，以比较服用这些药物的癌症患者与未服用患者的治疗结果。”
Yang补充说，利用现有的FDA批准药物可以加快向患者提供新癌症治疗的过程，这使得这项研究特别有前景。
“研究估计，新癌症疗法从实验室到临床的转化流程平均耗资15亿美元，”她说，“当你将其与重新利用FDA批准药物估计所需的3亿美元成本相比，就不难理解为什么这种方法具有如此大的潜力了。”
这项新确定的治疗策略受一项专利申请保护，该申请由加州大学洛杉矶分校技术发展集团代表加州大学校董会提交，Yang和Li为共同发明人。
本研究得到了美国国立卫生研究院、加州再生医学研究所、塔楼癌症研究基金会、加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心Rose Hills基金会创新者奖以及加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心和Broad干细胞研究中心Ablon学者奖的支持。
加州大学洛杉矶分校的其他作者包括：Miao Li、Enbo Zhu、Zhe Li、Yuning Chen、Elliot Kang、Feiyang Ma、Jennifer Chiang、Yan-Ruide Li、Yichen Zhu、Jie Huang、Audrey Fung、Quentin Scarborough、Robin Cadd、Jin J. Zhou、Arnold I. Chin和Matteo Pellegrini。