宾夕法尼亚州立大学的研究人员现已鉴定出一种此前未被识别的结构，该结构可能控制着大部分此类活动。这种结构是一种位于神经元表面正下方的晶格，被称为膜相关周期性骨架（MPS）。
神经元内的隐形“守门人”
发表在《科学进展》上的研究结果显示，MPS 充当着几乎所有主要类型胞吞作用的物理“守门人”。这种结构由重复的蛋白质环构成，此前已知其有助于神经元保持形状。新结果表明，它通过控制物质进入细胞的位置和时间，发挥着更加积极的作用。
“多年来，我们一直试图理解这种分子机制，以及何种机制有助于促进这一过程，因为它与神经退行性疾病有关，”宾夕法尼亚州立大学化学、生物化学与分子生物学以及生物医学工程助理教授、该研究的通讯作者周若波表示，“当胞吞作用——即营养物质的摄取和调节——出现异常时，蛋白质聚集物就会在大脑中堆积，这是阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的标志。”
周若波在哈佛大学团队担任博士后研究员期间，于 2013 年协助发现了 MPS。当时，科学家认为该结构主要作为一种被动的内部支撑系统。在新研究中，周若波和同事对实验室培养的神经元使用了超分辨成像技术，发现 MPS 的行为更像是一个细胞“交通管制员”，调节着所有主要形式的胞吞作用。
在纳米尺度观察细胞摄取
研究人员依靠先进的超分辨显微镜技术，该技术能够揭示纳米尺度的结构——大约比人类头发直径小一万倍。他们研究了培养皿中生长的神经元，并诱导特定蛋白质在细胞内形成，以便对这些蛋白质进行追踪。
随后，科学家将神经元暴露于不同的分子，并观察在 MPS 保持完整的情况下细胞如何吸收它们。他们还通过破坏或保护特定部分来改变该结构，从而观察当晶格发生变化时神经元的反应。
当 MPS 受到破坏时，神经元开始以更快的速度吸收物质。这表明晶格通常会减缓这一过程并防止过度摄取。
研究人员还发现，该结构可能导致自身的分解。更快的胞吞作用削弱了晶格，并触发了正反馈循环。摄取量的增加激活了分子信号，指示神经元内的蛋白质切断骨架的某些部分。这打开了额外的入口，允许更多的营养物质和蛋白质进入。
“我们发现这种膜骨架正在主动调节神经元的营养摄取过程，”周若波说，“你可以把它想象成一个守门人，守卫着这道物理屏障，不允许营养摄取随意发生。当神经元需要摄入特定营养时，这个守门人就会打开大门将其放行。”
周若波解释说，这种灵活性可能使神经元在需要快速反应时增加其活动。然而，如果该机制不再受到适当控制，它可能会变得有害。
与阿尔茨海默病的潜在联系
为了验证这种可能性，研究人员建立了类似阿尔茨海默病早期阶段的细胞实验。他们诱导神经元产生更高水平的淀粉样前体蛋白（APP），这是一种与该疾病相关的关键标志物。
削弱 MPS 导致神经元更快地摄取 APP。进入细胞后，APP 被切割成淀粉样蛋白-β42（amyloid-B42），这是一种与阿尔茨海默病密切相关的毒性片段。MPS 受损的神经元积累了越来越多的这种有害分子，并表现出更多的细胞死亡标志。
“我们建立了一个非常类似于阿尔茨海默病的模型，并发现在一些衰老的神经元或病理条件下的神经元中，毒性蛋白的胞吞作用增强了，这导致了应激状态，最终导致神经元死亡，”宾夕法尼亚州立大学埃伯利科学学院化学系研究生、该研究的第一作者费金玉说。
潜在的新治疗靶点
结果表明，MPS 可能通过减缓 APP 的摄取和限制毒性分子的积累，在神经元中充当保护屏障。由于已知该结构会在衰老和神经退行性疾病期间恶化，其分解可能将神经元推入一个破坏性循环，涉及更多的淀粉样蛋白产生、进一步的结构削弱以及最终的细胞死亡。
研究人员表示，保护或稳定这种晶格可能为减缓神经退行性变提供一种新途径。
“我们认为这可能为未来的疗法打开大门，例如作为神经退行性疾病治疗的蛋白质靶点，”费金玉说，“保存或稳定 MPS 可能提供一种方法，来减缓阿尔茨海默病症状出现之前的早期、隐蔽的细胞变化。”
该论文的其他作者包括：生物医学工程博士候选人 Yuanmin Zheng；生物化学与分子生物学专业四年级本科生 Caden LaLonde；以及宾夕法尼亚州立大学哈克生命科学研究所的研究生 Yuan Tao。
美国国立卫生研究院资助了这项工作。