该研究聚焦于被称为类器官的实验室培养脑组织。这些发现进一步证实了越来越多的证据，表明这些微型脑模型最终可能帮助科学家为特定的阿尔茨海默病患者群体开发和选择更精准的治疗方法。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症形式，影响着超过700万美国人。
研究团队还发现，这些类器官会释放被称为细胞外囊泡的微小颗粒，这些颗粒携带细胞信息。它们可能为诊断阿尔茨海默病并判断病情进展程度提供新的生物标志物。
这项研究获得了美国国立卫生研究院（NIH）的部分资助，发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会期刊》上。
微型脑模型有望助力个性化医疗
“我们的研究表明，大规模、患者来源的脑类器官及其分泌的囊泡可以帮助我们对阿尔茨海默病进行分期，探究其驱动机制，并评估患者亚群对不同治疗的反应，”研究负责人、约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学副教授瓦西里基·马哈拉基（Vasiliki Machairaki）博士说。
目前阿尔茨海默病尚无法治愈。然而，医生常开具选择性5-羟色胺再摄取抑制剂来帮助控制焦虑、抑郁和激越等神经精神症状。马哈拉基表示，这些症状几乎影响所有患者，但患者对药物的反应差异很大。
约翰斯·霍普金斯大学的研究人员研究了后脑的微型模型，后脑是位于颅骨后部的区域，协助控制呼吸、睡眠和心率等基本功能。研究团队试图确定这些模型是否能揭示分子迹象，从而表明SSRI类药物草酸艾司西酞普兰是否有助于减轻与阿尔茨海默病相关的症状。
将患者血细胞转化为脑组织
研究人员使用的血液样本采集自NIH资助的约翰斯·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心的阿尔茨海默病患者，并已获得许可。
他们对血细胞进行重编程，使其恢复到干细胞样状态。这些细胞被称为诱导多能干细胞，能够发育成体内的任何类型细胞。
利用来自阿尔茨海默病患者和健康个体的诱导多能干细胞，研究团队构建了包含特化脑细胞（即神经元）的后脑类器官，这些神经元能够产生神经递质5-羟色胺。
这些细胞经引导自组织成类似后脑的、豌豆大小的脑组织簇。该研究涵盖了代表阿尔茨海默病患者个体以及健康参与者的数百个类器官。马哈拉基认为，这可能是迄今为止阿尔茨海默病研究领域中规模最大的脑类器官研究之一。
阿尔茨海默病类器官显示出明显的分子变化
患者来源的类器官在分子水平上重现了阿尔茨海默病的几个重要生物学特征。
与健康个体构建的类器官相比，源自阿尔茨海默病患者细胞的类器官在参与脑细胞间通讯、炎症以及疾病相关通路的蛋白质方面表现出差异。
随后，研究人员使用草酸艾司西酞普兰——一种广泛处方的抗抑郁药——对类器官进行处理。
在某些源自患者的类器官中，该药物增加了参与5-羟色胺信号传导和脑细胞间通讯的蛋白质。这些正是抗抑郁药旨在影响的通路。其他类器官则表现出微弱或没有分子反应。
“我们利用这些类器官模拟了部分患者的组织对一种常用SSRI药物的反应，”马哈拉基说，“在大规模层面上，我们的模型最终可能用于基于潜在的分子机制来识别患者亚群，找出哪些患者更有可能对特定药物产生反应，从而从长远角度帮助我们制定精准、靶向的治疗方案。”
微小囊泡可揭示药物反应
研究团队接下来探究了类器官释放的细胞外囊泡是否能作为阿尔茨海默病的生物标志物，或帮助研究人员评估组织对治疗的反应。
在使用艾司西酞普兰处理类器官的前后，科学家们检查了患者来源类器官和健康对照类器官所释放的细胞外囊泡内部的蛋白质。
这些囊泡含有参与大脑关键活动的蛋白质，包括神经元间通讯、记忆以及神经递质释放。
源自阿尔茨海默病患者细胞的类器官在几种疾病相关蛋白上表现出明显变化。阿尔茨海默病类器官中的RAB3A、NSF和ATCAY水平较低。这些蛋白质在脑细胞间的正常信号传导中发挥着重要作用。
经艾司西酞普兰处理后，部分样本中的某些蛋白质水平有所升高。这种变化在与5-羟色胺信号传导及抗抑郁药靶向的突触通路相关的蛋白质中尤为显著。
部分类器官表现出强烈的分子反应，而其他类器官则变化微弱或没有变化。马哈拉基认为，这种差异表明，脑类器官的细胞外囊泡最终有望用于识别哪些患者最有可能从特定治疗中获益。
构建更逼真的脑类器官
马哈拉基计划开发更先进的类器官，其中包含免疫细胞和模拟血管的类血管网络。增加这些特征可以使组织更接近活体人脑组织。
她希望通过进一步研究，细胞外囊泡有朝一日能作为一种液体活检手段。这种检测手段有望帮助诊断阿尔茨海默病、确定疾病分期，并识别患者的特定疾病亚型。
马哈拉基强调，目前的研究只是实现这一目标的初步尝试。
除马哈拉基外，参与此项工作的科学家包括来自约翰斯·霍普金斯大学的雷切尔·博伊德、戴云·董、拉姆·萨加尔、瓦卡尔·艾哈迈德、克塞尼亚·安德罗尼、保罗·罗森伯格、康斯坦丁·利克索斯和肯尼思·威特沃，来自Tymora Analytical Operations公司的安东·伊柳克，以及来自罗切斯特大学医学与牙医学院的安东·波斯坦森。
本研究由美国国立卫生研究院（资助编号：T32 AG058527, R01AG052510, P30AG066507, 1RF1AG083801, AGR01054771, AGR01050515, AGR01046543 和 AGR01071522）、保罗·G·艾伦前沿基金会以及约翰斯·霍普金斯大学里奇曼家族阿尔茨海默病精准医学卓越中心资助。
根据约翰斯·霍普金斯大学的政策，没有作者声明存在相关利益冲突。